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促排卵药物使用规范（2016）

已有 3825 次阅读 2017-5-20 07:59 |个人分类:临床指南和病例解析|系统分类:观点评述| style, color, 促排卵药物

促排卵药物使用规范（2016）

促排卵药物使用规范（2016）

由于不孕症患病率上升，门诊促排卵治疗及助孕周期数量显著增长，临床促排卵药物的不规范使用常导致多个卵泡发育，在提高妊娠率的同时也带来潜在风险，如 多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ） 、 异位妊娠等并发症发生率显著升高；同时随着生育政策调整，尤其是全面二孩政策开放，具有生育要求的高龄妇女增多，依据２０１０年第六次全国人口普查、２０１４年全国人口变动抽样调查数据显示，已育一孩符合生育二孩政策的已婚育龄妇女，４０岁以上者占４９．６％，３５岁以上者占６１.８％， 这部分人群生育力降低，因此促排卵药物使用也随之增多，但效果不佳。虽然药物刺激卵巢与肿瘤发生之间的关系仍有争论，但对高龄女性促排卵药物的过度使用， 使体内产生大量雌／孕激素，可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的潜在风险。
２００３年１０月我国原卫生部修订实施的《人类辅助生殖技术规范》（卫科教发［２００３］１７６号）中对开展体外受精胚胎移植（ＩＶＦ－ＥＴ）及其衍生技术和人工授精（ＡＩ）的医疗机构的审批以及人员资质、管理方面都作了相应规定：医疗机构应建立包括使用促排卵药物在内的特殊药品管理等工作制度，并制定各项技术操作常规；要求从事 辅助生殖技术（ＡＲＴ） 的临床医师必须掌握女性生殖内分泌学临床专业知识，特别是促排卵药物的使用和月经周期的激素调控，并具备卵泡超声监测等能力；ＡＩ可以在自然周期或药物促排卵周期下进行，但严禁以多胎妊娠为目的使用促排卵药；实施ＩＶＦ－ＥＴ及其衍生技术和ＡＩ前，不育夫妇必须签定《多胎妊娠减胎术知情同意书》。为进一步规范我国促排卵药物及方法的应用，合理、适度使用促排卵药物，有效地控制促排卵并发症，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中华医学会生殖医学分会制订本规范。
一、促排卵治疗目标
促排卵是根据患者有排卵或无排卵的类型及医疗干预的目的，希望得到多个成熟卵母细胞。卵巢刺激分为诱导排卵（ＯＩ）和控制性卵巢刺激（ＣＯＳ）。ＯＩ指对无排卵妇女进行卵巢刺激，形成正常的排卵周期（模仿生理性的一个优势卵泡的选择和排卵来恢复正常的生理功能）； ＣＯＳ旨在诱导多个优势卵泡发育，即多个卵母细胞成熟，以增加妊娠机率。促排卵治疗由于干预了单个优势卵泡生长的生理机制，是超生理性的，既可以用于排卵正常的妇女，也可以用于无排卵妇女，是提高ＩＶＦ－ＥＴ成功率和促进ＡＲＴ及其衍生技术发展的基础。
二、适应证和禁忌证
（一）ＯＩ适应证和禁忌证
１．适应证： ①有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）及下丘脑－垂体性排卵障碍患者； ② 排卵障碍导致的不孕； ③黄体功能不足； ④ 其它，如配合宫腔内人工授精（ＩＵＩ）治疗的卵巢刺激、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症（ＥＭｓ）等。
２．慎用情况： ① 原发或继发性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向； ③ 患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）治疗前后。
３．禁忌证： ①高促性腺激素性无排卵：ＦＳＨ值≥４０Ｕ／Ｌ时提示卵巢功能低下，包括性腺发育障碍／切除／损伤等，卵巢早衰（ＰＯＦ）或卵巢促性腺激素抵抗综合征； ②先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等； ③双侧输卵管阻塞／缺失； ④急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者； ⑤对卵巢刺激药物过敏或不能耐受者；⑥妊娠或哺乳期妇女； ⑦男方无精子症，非供精助孕周期。
（二）ＣＯＳ适应证和禁忌证
ＣＯＳ过程涉及非生理剂量的外源性促性腺激素（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，Ｇｎ）使用及体内超生理剂量的雌激素水平，因此该技术应严格掌握适应证，排除禁忌证，以获得适宜的卵巢反应及尽可能少的近、远期并发症。
１．适应证：具备实施ＩＶＦ－ＥＴ及其衍生技术指征并排除禁忌证的患者。
２．慎用情况： ① 原发或继发性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向； ③ 患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）治疗前后。
３．禁忌证： ① 严重的精神疾病、泌尿生殖系统急性感染期、性传播疾病活动期； ②有吸毒等严重不良嗜好或接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期； ③子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠； ④原因不明的子宫出血； ⑤ 对ＣＯＳ药物过敏或不耐受者。
三、促排卵相关药物
（一）抗雌激素类药物
克罗米芬 主要成分为 枸橼酸氯米芬（ＣＣ） ，是“ 选择性雌激素受体调节剂” ，ＣＣ主要以抗雌激素的特性发挥作用，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰雌激素的负反馈，促使促ＦＳＨ与ＬＨ分泌增加，刺激卵泡生长。ＣＣ还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Ｇｎ的敏感性和芳香化酶的活性。
（二）芳香化酶抑制剂
来曲唑（ＬＥ）是芳香化酶抑制剂，可能从以下两个方面发挥促排卵作用［２］：限制了雄激素向雌激素转化，使体内雌激素相对不足，影响雌激素对下丘脑－垂体的负反馈作用，导致Ｇｎ分泌增加而促进卵泡发育［３］；雄激素在卵泡内积聚，增强ＦＳＨ受体的表达并促使卵泡发育［４］。卵泡内雄激素的蓄积还可刺激胰岛素样生长因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过ＩＧＦ－Ｉ系统提高卵巢对激素的反应性［５］。
（三）促性腺激素（Ｇｎ）Ｇｎ类药物分为２大类： 天然Ｇｎ和基因重组Ｇｎ。前者包括天然的从绝经妇女尿中提取的Ｇｎ，如人绝经期促性腺激素（ＨＭＧ）、尿源性人卵泡刺激素（ｕＦＳＨ），从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素（ｕＨＣＧ）。基因重组Ｇｎ包括重组ＦＳＨ（ｒＦＳＨ）、重组ＬＨ（ｒＬＨ）和重组ＨＣＧ（ｒＨＣＧ）。ＦＳＨ有增加卵泡数量和促进卵泡发育的作用；ＬＨ用于补充ＬＨ不足或刺激排卵，适用于低Ｇｎ、卵巢反应迟缓、年龄较大的患者；ＨＣＧ有诱发排卵和黄体支持的作用。
（四）促性腺激素释放激素类似物
促性腺激素释放激素类似物（ＧｎＲＨａ）根据其与受体的不同作用方式，可分为ＧｎＲＨ激动剂（ＧｎＲＨａｇｏｎｉｓｔ，ＧｎＲＨ－ａ）及ＧｎＲＨ拮抗剂（ＧｎＲＨａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＧｎＲＨ－ａｎｔ），被用于各种控制性卵巢刺激方案中。
１．ＧｎＲＨ－ａ： 为合成类药物，有长效和短效两种剂型。ＧｎＲＨ－ａ与ＧｎＲＨ受体有高度亲和力，使用后产生两种效应： ① 结合早期形成具有生物活性的激素受体复合物，刺激垂体Ｇｎ急剧释放，即一过性升高（ｆｌａｒｅｕｐ），在首次给药的１２ｈ内，血清ＦＳＨ浓度上升５倍，ＬＨ上升１０倍，Ｅ２上升４倍； ②由于此复合物能对抗蛋白酶的降解作用，从而延长了半衰期。若ＧｎＲＨ－ａ持续使用或使用长效制剂，垂体细胞表面可结合的ＧｎＲＨ受体被下调，对进一步ＧｎＲＨ－ａ刺激不再敏感，即发生了降调节作用（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ），使内源性ＦＳＨ、ＬＨ分泌被抑制，雌激素处于绝经期水平，用药７～１４ｄ达到药物性垂体－卵巢去势，由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会逐渐完全恢复，正常月经周期的妇女停药后卵巢功能恢复约需６周。
２．ＧｎＲＨ－ａｎｔ： 与垂体ＧｎＲＨ受体竞争性结合，直接抑制垂体Ｇｎ释放，起效快、作用时间短并可逆，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，不具有刺激促性腺激素释放的功能，不存在ｆｌａｒｅｕｐ作用。
四、促排卵药物治疗方案
（一）ＯＩ方案（配合ＩＵＩ或指导同房试孕）
１．ＣＣ［６］： 主要用于①ＰＣＯＳ：ＣＣ诱导排卵妊娠多发生于治疗最初３～６个月，治疗超过６个月不推荐再用ＣＣ；ＣＣ成功诱导排卵３～４个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；合并轻微男方因素时，建议诱导排卵配合ＩＵＩ治疗； ②黄体功能不足：对于排卵障碍的黄体功能不足患者可试行ＣＣ诱导排卵； ③其他：不明原因不孕症、Ｉ或ＩＩ期ＥＭｓ等，ＣＣ有益于患者获得妊娠； ④因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素。自月经周期第２～６日开始，推荐起始剂量为５０ｍｇ／ｄ，连用５ｄ；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量５０ｍｇ／ｄ），最大剂量为１５０ｍｇ／ｄ。其它用法：单用ＣＣ诱发排卵失败时，建议根据患者情况应用ＣＣ合并外源性Ｇｎ、或合并二甲双胍等来诱发排卵。
２．芳香化酶抑制剂：主要用于①ＰＣＯＳ： 现有的研究结果显示［７］，ＬＥ诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于ＣＣ，多胎妊娠率低于ＣＣ，出生缺陷无统计学差异。２０１３年美国内分泌学会和欧洲内分泌学会在“ 内分泌学会的多囊卵巢综合征诊治指南” 中建议“ 对于ＰＣＯＳ合并无排卵性不孕症患者，建议首选克罗米酚柠檬酸盐或其它类似的雌激素调节药物（如来曲唑） ” ［８］。因此ＬＥ也是ＰＣＯS患者一线卵巢刺激药物； ② 其它：对不明原因不孕症、Ｉ期或ＩＩ期ＥＭｓ，ＬＥ的疗效尚不明确； ③因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素。ＬＥ自月经第２～６日开始使用，推荐起始剂量为２．５ｍｇ／ｄ，连用５ｄ；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量２．５ｍｇ／ｄ），最大剂量为７．５ｍｇ／ｄ；其它用法：ＬＥ可合并Ｇｎ使用。
３．Ｇｎ：主要用于① 下丘脑－垂体中枢排卵障碍患者： 建议ＦＳＨ与ＬＨ同时参与诱导排卵。推荐ＨＭＧ作为下丘脑－垂体中枢排卵障碍的首选用药；建议在诱导排卵前给予雌、孕激素序贯治疗预处理；②ＰＣＯＳ：Ｇｎ作为ＰＣＯＳ二线诱导排卵方案药物，用于ＣＣ抵抗患者，及ＣＣ或ＬＥ后续的联合用药，可以增加卵巢对Ｇｎ的敏感性，降低Ｇｎ用量，控制募集卵泡数目，可有效减少卵巢过度刺激； ③因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素； 应用Ｇｎ可有效改善排卵不良，但需充分评估患者的风险与获益后选择适宜的卵巢刺激药物剂量； ④ 其它：不明原因不孕症、Ｉ期或ＩＩ期ＥＭｓ，配合ＩＵＩ治疗有益于妊娠结局。根据病因、患者年龄、血清抗苗勒管激素（ＡＭＨ）水平、基础窦卵泡数（ＡＦＣ）选择适宜的启动剂量（７５～１５０Ｕ），隔日或每日肌肉注射；根据卵巢反应性逐渐调整剂量，如有优势卵泡发育，保持该剂量不变。其它用法：Ｇｎ可合并ＬＥ或ＣＣ使用。４．诱导排卵取消标准：诱导排卵的目标是获得一枚优势卵泡，配合性生活或人工授精而得到活产，因此，如多卵泡发育需及时取消周期，以降低多胎妊娠及卵巢过度刺激发生。如果诱导排卵时有＞３枚优势卵泡（卵泡直径≥１４ｍｍ），建议取消该ＯＩ周期同时严格避孕，或改行ＩＶＦ治疗。
（二）ＣＯＳ方案
方案的选择应根据患者基本情况（年龄、ＡＭＨ、ＡＦＣ）、患者的意愿和经济情况，以及医生的经验综合考虑。Ｇｎ的启动时机要综合考虑已募集的窦卵泡大小及其同步性，Ｇｎ启动剂量则根据患者年龄、ＡＭＨ、ＡＦＣ及体重指数（ＢＭＩ）合确定。
１．ＧｎＲＨ－ａ长方案：长方案是ＣＯＳ的常用方案，使用方法自月经周期第２～４日或黄体期中期开始给予ＧｎＲＨ－ａ，短效制剂或长效缓释制剂均可，酌情选择用量，１４ｄ后垂体达到降调节标准时（ＬＨ＜５Ｕ／Ｌ，Ｅ２＜１８３．５ｐｍｏｌ／Ｌ，内膜厚度＜５ｍｍ，无卵巢功能性囊肿），给予Ｇｎ促排卵（７５～３００Ｕ／ｄ），在用药过程中根据卵巢反应性和激素水平调整Ｇｎ用量，若为短效制剂通常同时持续ＧｎＲＨ－ａ直至ＨＣＧ日。
２．ＧｎＲＨ－ａ短方案： 利用ＧｎＲＨ－ａ的激发作用，协同Ｇｎ募集卵泡，仍可抑制自发ＬＨ峰，多应用于卵巢反应不良的患者。通常周期第２日开始使用短效激动剂直至ＨＣＧ日，第３日用Ｇｎ促排卵（１５０～３００Ｕ／ｄ）。
３．ＧｎＲＨ－ａ超短方案： 也是利用ＧｎＲＨ－ａ的激发作用，大多应用于卵巢反应不良的患者。通常月经第２日开始使用短效激动剂，第３日用Ｇｎ促排卵（１５０～３００Ｕ／ｄ），使用Ｇｎ的第４日停用短效激动剂。
４．ＧｎＲＨ－ａ超长方案： 主要适用于ＥＭｓ患者，但卵巢反应不良患者放弃周期增加，需权衡利弊慎重使用。自月经第２～４日注射长效ＧｎＲＨ－ａ全量或半量，４周后注射第２次全量或半量，再经２～３周后根据ＦＳＨ、ＬＨ和Ｅ２水平、卵泡直径／数量及子宫内膜厚度／形态启动Ｇｎ，促排卵中Ｇｎ剂量（７５～３００Ｕ／ｄ），但较其他方案Ｇｎ用量和时间适当增多。
５．ＧｎＲＨ－ａｎｔ方案： 在卵泡中晚期采用ＧｎＲＨ－ａｎｔ抑制内源性ＬＨ峰的ＣＯＳ方案，无“ ｆｌａｒｅ－ｕｐ” 效应，不会产生囊肿，保留垂体反应性，在ＰＣＯＳ及高反应患者，联合ＧｎＲＨ－ａ扳机可显著降低ＯＨＳＳ发生率。两种用药时机： ① 固定给药方案，在使用Ｇｎ促排卵第６～８日加用ＧｎＲＨ－ａｎｔ至ＨＣＧ日； ②灵活给药方案，根据卵泡的大小／数目和ＬＨ水平加用ＧｎＲＨ－ａｎｔ，一般当主导卵泡直径达１４ｍｍ或者ＬＨ≥１０Ｕ／Ｌ时加用［９］。
６．微刺激、温和刺激、自然周期或黄体期促排卵方案： 适用于因病不能进行卵巢刺激者，或常规超促排卵方案卵巢低反应，反复胚胎质量差，基础ＦＳＨ１５～２５Ｕ／Ｌ甚至更高，ＡＦＣ较少的患者。①微刺激、温和刺激：ＣＣ５０～１００ｍｇ（或来曲唑２．５～５ｍｇ）可加用Ｇｎ（一般不超过１５０Ｕ），ＧｎＲＨ－ａ或ＨＣＧ扳机，酌情可用ＣＯＸ－２抑制剂（非甾体类消炎药ＮＳＡＩＤ）预防卵泡提前破裂； ②自然周期： 根据月经周期的长短可选择在早卵泡期（周期第６～８天）开始监测，同时监测性激素ＬＨ、Ｅ２、Ｐ的变化（特别是Ｅ２），以决定是否注射ＧｎＲＨ－ａ扳机及取卵时机；③黄体期促排卵： 排卵后１～３ｄ内卵巢内有＜８ｍｍ的卵泡者，可尝试黄体期促排卵。可用Ｇｎ和来曲唑２．５ｍｇ／ｄ，当主导卵泡达１２ｍｍ时停用来曲唑（如果排卵后１２ｄ卵泡直径未达１４ｍｍ，需用孕激素来预防出血），ＧｎＲＨ－ａ或ＨＣＧ扳机，３２～３６ｈ后取卵，冷冻胚胎再解冻移植。
（三）ＨＣＧ扳机时机
ＨＣＧ扳机：正确掌握注射ＨＣＧ使用时机是获得理想的诱导排卵或控制性卵巢刺激治疗效果的一个重要环节。一般情况下，决定ＨＣＧ使用时机和剂量主要参考卵泡直径的大小／数目和外周血中雌激素水平，通常ＨＣＧ剂量２０００～１００００Ｕ。ＯＩ周期以诱导优势卵泡进一步成熟并控制排卵时机为目的，在监测ＬＨ峰情况下等候其自行出现ＬＨ峰或卵泡成熟时注射ＨＣＧ；在ＣＯＳ周期，当主导卵泡中有１个直径＞１８ｍｍ或３个＞１７ｍｍ时，结合雌激素水平，适时给予ＨＣＧ。
ＧｎＲＨ－ａ扳机： 在非垂体降调节促排卵周期（如拮抗剂／微刺激方案）中有多个卵泡发育时，为预防ＯＨＳＳ发生，可以利用ＧｎＲＨ－ａ行扳机，激发内源性ＬＨ峰。
五、促排卵治疗的监测
（一）Ｂ超监测
１．在ＣＯＳ前患者必须进行一次Ｂ超检查了解卵巢基本情况，明确无促排卵禁忌证。主要观察双侧卵巢大小／位置、有无病理性卵巢征象、卵泡数量等。进入ＣＯＳ周期后，一般在卵巢刺激第４～６天左右开始，按照卵泡生长规律进行连续Ｂ超监测。当评估有重度ＯＨＳＳ高风险时，应交代病情，征求患者意见是否放弃本周期或改变药物的使用（如ｃｏａｓｔｉｎｇ方案，非降调周期以ＧｎＲＨ－ａ代替ＨＣＧ扳机，或低剂量ＨＣＧ扳机等），或全胚冷冻等。ＯＩ时有＞３枚优势卵泡（卵泡直径≥１４ｍｍ），建议取消周期治疗或改行ＩＶＦ－ＥＴ。
２．促排卵前须了解子宫的Ｂ超声像基本情况。主要注意子宫形态、大小、内膜厚度、肌层回声情况；以及有无子宫肌瘤（类型、大小）、腺肌瘤、腺肌病、内膜息肉、内膜增生异常和内膜过薄等病理子宫现象。在监测卵泡过程中，注意监测子宫原有病理改变在促排卵过程中有无变化。如子宫肌瘤、腺肌病（瘤）等有无增大，有无影响内膜；内膜息肉有无增大、出；有无出现宫腔积液等不良情况。
３．促排卵过程中出现输卵管积液。中、重度输卵管积液对自然妊娠以及ＩＶＦ－ＥＴ成功率都有明显影响，因此在促排卵过程前后发现有明显输卵管积液时，应积极治疗，若有宫腔积液时建议放弃ＩＶＦ周期新鲜胚胎移植。
（二）常规激素测定
１．血清Ｅ２水平： 血清Ｅ２水平与生长卵泡的数量及其生长速度相关。注意几个重要时间点的测量：如ＣＯＳ方案中启动Ｇｎ时的常规检测，协同ＦＳＨ、ＬＨ评估降调节效果；注射ＨＣＧ日的监测，推测患者生长卵泡成熟水平及ＯＨＳＳ发生的可能。然而对于一些特殊患者，如ＰＣＯＳ及部分卵巢反应不良的患者，应按需要监测Ｅ２水平以评估卵泡生长。
２．血、尿ＬＨ水平： ＬＨ水平是对排卵时间的评估，注意几个重要时间点的测量：ＣＯＳ方案中启动Ｇｎ时的常规检测，了解患者降调节效果；当卵泡直径大于１２ｍｍ时适时检测ＬＨ水平，监测ＬＨ峰的早发；注射ＨＣＧ日应常规检测ＬＨ水平（注意血ＬＨ峰较基础水平升高一倍以上提示可能出现隐匿性ＬＨ峰）；在诱导排卵时监测ＬＨ水平，结合卵泡大小评估排卵时间，排卵经常发生在监测尿ＬＨ峰后１８～２４ｈ。
３．血ＦＳＨ水平： ＦＳＨ水平在卵巢刺激中的监测意义主要在于监测血中ＦＳＨ代谢情况。当进行降调节时，可在Ｇｎ启动前进行降调节的效果评估。
４．血孕酮（Ｐ）水平： 主要用于卵泡晚期评估是否出现卵泡的黄素化以及Ｐ在体内的转化情况，协同其他相关指标确定ＨＣＧ的注射时间。在ＨＣＧ日常规检测。
５．其他激素指标： 近年应用到卵巢刺激前的评估中，如ＡＭＨ、抑制素Ｂ（ｉｎｈｉｂｉｎＢ）等。
（三）其他监测方法
宫颈评分一般从月经周期第１０天起，视卵泡生长情况进行宫颈口开合、拉丝度、羊齿状结晶观察。未产妇子宫颈外口在围排卵期会扩张，典型者呈“ 瞳孔征” 。
六、促排卵药物治疗的不良作用
（一）增加多胎妊娠及其相关母婴危险。多胎是双胎、三胎以及高序多胎的总称，自然妊娠的多胎发生率在１．２％左右，药物诱导排卵和多胚胎移植后发生的多胎妊娠称医源性多胎妊娠。促排卵治疗可显著增加卵泡同期发育数目，是多胎妊娠发生率增加的重要原因，多胎妊娠已成为促排卵药物应用不合理造成的一个突出现象。多胎妊娠孕产妇妊娠剧吐、妊娠高血压疾病、妊娠期糖尿病、贫血、剖宫产、产前及产后出血、产后抑郁等孕产期并发症的发生率显著高于单胎妊娠，早产和胎儿宫内生长受限发生率成倍增加，导致低出生体重儿尤其是极低体重出生儿、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征、颅内出血等发生率也数倍甚至十数倍于单胎妊娠，新生儿死亡率显著升高，存活下来的新生儿此后的体格发育落后，心理发育障碍风险增加。医源性多胎妊娠重在预防，严格掌握排卵诱导药物指征，控制ＯＩ周期单卵泡发育或优势卵泡 ≤３枚。控制移植胚胎数目是减少多胎妊娠的有效措施，控制２枚以内移植，提倡单胚胎移植。多胎妊娠减胎术是多胎妊娠的有效补救措施。
（二）卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ）
随着促排卵药物应用的增多及近年辅助生殖技术的发展，ＯＨＳＳ的发病率逐年增多，多发生于使用Ｇｎ促排卵联合ＨＣＧ触发排卵的易感患者或合并早期妊娠者。ＯＨＳＳ是促排卵治疗引起的严重并发症，年龄＜３５岁、低ＢＭＩ、ＰＣＯＳ患者、血清Ｅ２水平较高（＞１５０００ｐｍｏｌ／Ｌ）或优势卵泡数较多（＞１５个）是发生ＯＨＳＳ的高危因素。根据文献报道［１０］，约２０％～３３％的ＩＶＦ周期发生轻度ＯＨＳＳ，约２％～６％发生中度ＯＨＳＳ，约０．１％～０．２％发生重度ＯＨＳＳ。ＯＨＳＳ根据发生时间可分为早发型及晚发型。早发型与卵巢刺激相关，发生在ＨＣＧ注射后９ｄ内；晚发型与早期妊娠的内源性ＨＣＧ及黄体支持的外源性ＨＣＧ有关，发生在ＨＣＧ注射９ｄ后。早发与迟发并存时，临床症状更为严重。以卵巢增大、血管通透性增加、第三体腔积液及相关的病理生理过程为主要特征，临床表现为腹痛、腹胀、体重增加、少尿，严重时出现呼吸困难、严重的消化道症状等并伴有肝肾功能损害及血栓形成，严重时甚至威胁生命。由于ＯＨＳＳ为医源性疾病，因此预防是关键。临床医生对患者的准确评估、选用适当的Ｇｎ剂量和个体化促排卵方案、取消周期、ｃｏａｓｔｉｎｇ（滑行）疗法、减少ＨＣＧ的“ 扳机” 剂量、联合ＧｎＲＨ－ａ扳机和全胚冷冻等是可供选择的有效的预防措施，以最大限度减少ＯＨＳＳ特别是重度ＯＨＳＳ的发生。一旦发生中重度ＯＨＳＳ，应及时住院治疗，并严密监测生命体征。
（三）相关肿瘤
药物刺激卵巢与卵巢肿瘤、乳腺癌、生殖道肿瘤和激素依赖性肿瘤发生的关系目前尚无定论，但在临床应用促排卵药物中需警惕可能的风险。由于不孕妇女卵巢癌的发生率高于正常人群，因此认为不孕症是卵巢癌发病的独立风险因素［１１］。因此，对接受促排卵治疗的不孕妇女，特别是对有肿瘤发病高危因素、大剂量卵巢刺激药物应用者、卵巢刺激药物长期应用者、有持续卵巢增大或卵巢刺激后出现卵巢囊肿及有癌症家族史者，更应进行追踪观察加强监测。