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Nature——自闭症基因UBE3A和癫痫一同诱导了社会性行为缺陷

已有 3807 次阅读 2017-3-26 12:18 |个人分类:神经科学临床和基础|系统分类:观点评述

Nature——自闭症基因UBE3A和癫痫一同诱导了社会性行为缺陷

自闭症，又名孤独症，是目前对儿童神经和精神发育影响最大的一种疾病。尽管人们知晓自闭症已经很久，然而人们对自闭症发病机制的认识却极为有限。现代的遗传学研究不断地发现了新的自闭症危险基因，然而，真正具有决定意义的基因位点却又不多。即使目前科学家已经得到了这些风险基因相互作用的网络图谱，但是解析这个图谱及其具体的作用通路却又是一件遥遥无期的事情。网络的复杂性就在于，一旦疾病启动，仅仅调控一条通路并不足以完全控制住疾病的发展，因为某些变化一旦发生就不可逆转。其次，一旦Autism被发现是多种机制参与的疾病，那么治疗的方式可能就会因为疾病的病理生理的不同而存在差异，疾病的个性化治疗将是不可比避免的问题。最后环境的因素，如胎儿在宫内发育的环境，新生儿和幼儿成长过程中所暴露的环境等都对Autism的发生起到关键的作用。在今天介绍的这项研究中，研究人员发现了一种Autism的亚型（天使人综合症）致病基因Ube3a和癫痫发作一同导致了自闭症的社会行为的缺陷，这与VTA的谷氨酸能神经元密切相关（为社会行为的正常进行所必需）。

增加细胞核内UBE3A水平可以显著的抑制自闭症网络基因Cbln1的表达，而后者对于VTA谷氨酸能神经元维持社会性行为所必需：

2. 癫痫发作和UBE3A共同抑制社会性行为和Cbln1的表达：

3. 癫痫发作和UBE3A协同作用的靶区域是VTA：

4. 敲除VTA谷氨酸能神经元的Cbln1损害小鼠社会性行为并抑制VTA到NAc的兴奋性突触传递：

5. 癫痫发作和UBE3A联合诱导的社会缺陷可以通过激活VTA的谷氨酸能神经元或者增加Cbln1表达来补救：

总结
这项研究似乎揭示了自闭症和癫痫之间的相互关联。事实上，自闭症儿童发生癫痫的风险的确高于正常儿童，这可能与自闭症儿童大脑结构和代谢的异常密切相关。如果说激活VTA的谷氨酸能神经元可以改善自闭症儿童的社会缺陷，那么将来通过光遗传、药理遗传、DBS或者药物的方式激活VTA的谷氨酸能神经元可能是潜在的治疗自闭症的治疗方式呢！