最新自身免疫性脑炎的诊治指南

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE；而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者，称为副肿瘤性边缘性脑炎。目前AE患病比例占脑炎病例的10％～20％，以抗NMDAR脑炎最常见，约占AE患者的80％，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGll)抗体相关脑炎与抗1-氨基丁酸B型受体(GABA。R)抗体相关脑炎等。

临床分类与临床表现

一、临床分类

1．抗NMDAR脑炎

2．边缘性脑炎

3．其他AE综合征

二、临床表现

1，前驱症状与前驱事件：抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状。抗NMDAR脑炎偶尔可以发生于单纯疱疹病毒性脑炎等CNS病毒感染之后。

2．主要症状：包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。抗NMDAR脑炎的症状最为多样。一些AE患者以单一的神经或精神症状起病，并在起病数周甚至数月之后才进展出现其他症状。不自主运动在抗NMDAR脑炎中比较常见，可以非常剧烈，包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张。抗LGll抗体相关脑炎患者也可见肢体震颤和不自主运动。自主神经功能障碍包括：窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等，在抗NMDAR脑炎中相对多见。
3．其他症状：(1)睡眠障碍；(2)CNS局灶性损害；(3)周围神经和神经肌肉接头受累；

推荐意见：抗神经元表面蛋白抗体相关AE包括抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎与其他AE综合征3种主要类型。AE合并肿瘤者属于副肿瘤性AE。抗NMDAR脑炎常表现为症状多样且全面的弥漫性脑炎，抗LGll抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎主要累及边缘系统。

一般诊断流程与诊断标准

一、AE的诊断流程

二、AE诊断标准

(一)诊断条件
包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。

1．临床表现：急性或者亚急性起病(<3个月)，具备以下1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。(1)边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的1个或者多个。(2)脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。(3)基底节和(或)间脑／下丘脑受累的临床表现。(4)精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。

2．辅助检查：具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。(1)脑脊液异常：脑脊液白细胞增多(>5×106／L)；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者脑脊液寡克隆区带阳性。(2)神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T：或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T，或者FLAIR异常信号(除外非特异性白质改变和卒中)；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和(或)基底节的高代谢；或者脑电图异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电(位于颞叶或者颞叶以外)，或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。(3)与AE相关的特定类型的肿瘤，例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤。

3．确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence assay，IIF).

4．合理地排除其他病因(参考本共识的鉴别诊断部分)。

(二)诊断标准
包括可能的AE与确诊的AE。可能的AE：符合上述诊断条件中的第1、第2与第4条。确诊的AE：符合上述诊断条件中的第1—4条。

推荐意见：AE的诊断需要综合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据。

各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断

一、抗NMDAR脑炎
1．临床特点：(1)儿童、青年多见，女性多于男性。(2)急性起病，一般在2周至数周内达高峰。(3)可有发热和头痛等前驱症状。(4)主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍／缄默、运动障碍／不自主运动，意识水平下降／昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。(5)CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。

2．实验室检查：(1)脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或者升高;脑脊液蛋白轻度升高，寡克隆区带可呈阳性，抗NMDAR抗体阳性。(2)头颅MRI：可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T：高信号。(3)头正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。(4)脑电图：呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常6刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。(5)肿瘤学：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见，中国女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为14．3％～47．8％，在重症患者中比例较高。

3．诊断标准：根据Graus与Dalmau标准(2016年)，确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下3个条件：(1)下列6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或者认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍／不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气。(2)抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性．还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性(1：10)不具有确诊意义。(3)合理地排除其他病因。

二、抗LGll抗体相关脑炎
1．临床特点：(1)多见于中老年人，男性多于女性。(2)多数呈急性或者亚急性起病。(3)主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。(4)癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以树毛发作(“起鸡皮疙瘩”感)多见；面-臂肌张力障碍发作(faciobrachial dystonic seizure，FBDS)是该病特征性发作症状，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样不自主动作，其发作时间短暂，一般仅数秒，发作频繁者可达每日数十次；可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、愣神、意识改变等。(5)部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征(顽固性低钠血症)等。

2．辅助检查：(1)脑脊液检查：多数患者腰椎穿刺压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。(2)头颅MRI：多数可见单侧或者双侧颞叶内侧(杏仁体与海马)异常信号，部分可见杏仁体肥大，以FLAIR像敏感，部分患者可见基底节区异常信号¨埘J。(3)PET可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。(4)脑电图：FBDS发作期脑电图异常比例仅占21％～30％，FBDS发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。
3．诊断要点：(1)急性或者亚急性起病，进行陛加重。(2)临床符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS。(3)脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。(4)头颅MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。(5)脑电图异常。(6)血清和(或)脑脊液抗LGll抗体阳性。

三、抗GABABR抗体相关脑炎
1．临床特点：(1)主要见于中老年，男性多于女性。(2)急性起病，多在数天至数周内达高峰。(3)主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。(4)严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。(5)少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调。

2．实验室检查：(1)脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。(2)多数患者头颅MRI可见双侧或者单侧的颞叶内侧(海马、杏仁体)病灶。(3)脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。(4)肿瘤学检查：约1／3患者合并小细胞肺癌，这部分患者可有抗Hu抗体阳性，胸部CT与PET可提示肺部恶性肿瘤。

3．诊断要点：(1)急性起病，进行性加重。(2)临床表现符合边缘性脑炎。(3)脑脊液淋巴细胞轻度升高或者白细胞数正常。(4)头颅MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号；或者未见异常。(5)脑电图异常。(6)血清和(或)脑脊液抗GABABR抗体阳性。

四、抗CASPR2抗体相关脑炎。该病罕见，临床特点如下。
1．发病年龄中位数在60岁左右。
2．临床表现为癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。部分或者表现为肌颤搐、肌强直等周围神经过度兴奋的表现，可伴有神经痛。
3．莫旺综合征：由抗CASPR2抗体介导的周围神经过度兴奋伴脑病，表现为肌颤搐、肌强直、精神行为异常、波动性谵妄、失眠、多汗、心律失常等自主神经功能障碍以及消瘦等，可以发生猝死。
4．神经电生理检查：在放松状态下，可见自发的持续快速的二联、三联或者多联的运动单位放电活动，肌颤搐电位和纤颤电位较常见。F波检测可见后放电现象，重复神经电刺激可有后放电现象。脑电图可见弥漫分布的慢波。
5．少数患者合并肿瘤，例如胸腺瘤。
6．血清和(或)脑脊液抗CASPR2抗体阳性。

五、抗IgLON5抗体相关脑病该病罕见。临床特点如下。
1．发病年龄的中位数在60岁左右。
2．以睡眠障碍和运动障碍为主要表现，出现行走不稳、共济失调、构音障碍、吞咽障碍、中枢性低通气、舞蹈样动作、口面部不自主运动等。

3．神经影像学与常规脑脊液检查无特殊发现。
4．同步视频多导睡眠图可见阻塞性睡眠呼吸暂停、喘鸣、快速眼球运动期睡眠行为障碍，也可见非快速眼球运动期和快速眼球运动期均出现的异常运动、睡眠结构异常。
5．基因检测：HIA—DRBl*1001和(或)HLA—DQBl+0501异常。
6．神经病理学检查：可见神经元丢失与tau蛋白沉积，以脑干被盖与下丘脑受累明显。
7．治疗与预后：多数对免疫治疗效果不佳，少数病例有效，可以发生猝死。

六、鉴别诊断
1．感染性疾病
2．代谢性与中毒性脑病
3．桥本脑病
4．CNS肿瘤5．遗传性疾病
6．神经系统变性病

推荐意见：AE的诊断需要综合患者的临床表现以及脑脊液学、神经影像学和神经电生理学改变，以特异性抗体检测为确诊依据。抗NMDAR脑炎确诊标准强调症状与脑脊液抗NMDAR抗体阳性两个要素。

治 疗

 AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗。合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。

一、免疫治疗
分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆交换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者(图1）。

二、肿瘤的治疗
抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除。对于未发现肿瘤且年龄≥12岁的女性抗NMDAR脑炎患者，建议病后4年内每6～12个月进行一次盆腔超声检查。

三、癫痫症状的控制
AE的癫痫发作一般对于抗癫痫药物反应较差。可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮革类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。终止癫痫持续状态的一线抗癫痫药物包括地西泮静脉推注或者咪达唑仑肌肉注射；二线药物包括静脉用丙戊酸钠。三线药物包括丙泊酚与咪达唑仑。

四、精神症状的控制
可以选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物。需要注意药物对意识水平的影响和锥体外系的不良反应等；免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物。

推荐意见：作为一线免疫治疗，糖皮质激素与IVIg适用于多数患者。对重症患者可以重复使用IVIg。利妥昔单抗作为二线免疫治疗的主要选择，可酌情用于一线免疫治疗无效的重症患者。对于复发与难治性病例，可应用吗替麦考酚酯等口服免疫抑制剂。超说明书用药须履行医学伦理与药事程序。

预 后

AE总体预后良好。80％左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好(改良Rankin评分0—2分)，患者早期接受免疫治疗和非重症患者的预后较好。重症抗NMDAR脑炎患者的平均重症监护病房治疗周期为1～2个月，病死率2．9％～9．5％，少数患者的完全康复需要2年以上。发：AE患者在症状好转或者稳定2个月以上而重新出现症状，或者症状加重(改良的Rankin评分增加1分及以上)则视为复发。

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