帕金森病的早期症状识别和早期诊断

目前普遍认为，帕金森病（PD）是一种遗传与环境因素、衰老及氧化应激、神经生长因子缺乏等多种病因因素参与的疾病，本病累及全身多个系统，是多种发病机制协同作用的结果。尽管人们对PD的病因及发病机制还未完全明确，也没有找到早期预防和根治的方法，但随着科学的发展，对PD的认识已取得很大进步，尤其是在PD早期症状的识别和早期诊断方面已有了新的认识。

传统观点认为，PD主要影响人体的运动功能，该病呈慢性、进展性发展，临床上以静止性震颤、肌强直、动作缓慢和姿势平衡障碍4大症状为主要表现，病理上以中脑黑质致密部多巴胺能系统变性和残存神经元出现特征性包涵体——路易小体为特点。随着现代病理学技术的发展，人们发现PD的病理改变不仅仅局限在黑质致密带，而是累及全身广泛的神经系统。实际在运动症状出现前，黑质神经元的变性脱失已达50%~80%以上，确诊时该病已处于PD的晚期病理阶段，这表明本病的临床诊断远远落后于病理诊断。

本文主要介绍帕金森病早期症状的识别及早期诊断的判定，希望帮助全科医生早期识别该病，及时诊治患者。

PD的分期

PD的病理分期与临床症状

2003年，布拉克（Braak）等人根据路易小体主要组成成份α-突触核蛋白沉积部位的不同及PD病理发生的时间和顺序将PD病理改变分为6期，并提出PD的发病是从延髓向皮层呈上升型发展的。

临床症状与Braak病理分期的关系见表1。由该表可见，PD患者在出现运动症状之前已出现嗅觉减退（或丧失）、便秘、睡眠行为障碍、焦虑抑郁、自主神经功能紊乱和认知功能障碍等临床表现，该阶段又称PD的非运动症状或是运动前驱症状阶段。

表1 PD的临床症状与Braak病理分期的关系

目前PD的诊断仍使用英国PD协会脑库临床诊断标准，其主要依据的是患者具有静止性震颤、少动、僵直和姿势平衡障碍这些运动症状及对左旋多巴治疗敏感。但若能依据PD的非运动症状早期识别和诊断，可将PD的临床诊断提前约4-7年。

PD危险症状期（PARS）

近年来研究显示，PD患者早期出现的嗅觉障碍、睡眠行为障碍、便秘及焦虑、抑郁等非运动症状在本病的早期识别和诊断中有一定的特异性和敏感性，且对PD的临床诊断有很好的预测价值。经大量基础研究和循证医学验证后，新近提出的PARS这一新概念将重新诠释PD早期病理改变及早期识别、诊断的内涵。

PARS包括4个阶段：① PD生理变化前期；② PD临床前期；③ PD运动症状前期；④ PD诊断前期。现多数学者认为PARS期结合PD的早期病理改变为PD早期诊断建立了一个新流程，又被称为早期PD（Early PD）。这一新理念不仅可推动PD的病理生理学研究向前发展，且还能进一步提高人们对PD早期发生及发展的认识和理解程度，同时还促进了早期PD调控治疗和神经保护治疗研究的开展。

PARS包括PD早期生理改变期、临床前期、运动症状前期和PD诊断前期在内的连续疾病演变过程，并将生物标志物和神经影像学检查纳入到PD早期识别和早期诊断中，以便在临床研究和工作中应用。目前，我们还无法准确界定PD的发生、发展处于哪一期，这仅是人为的规定；但PD的核心临床诊断标准将会继续成为PD临床诊断的基石，而生物标志物和神经影像学检查将大大增加PD早期识别和诊断的特异性，从而使我们对早期PD有进一步全新的理解，重新开启PD患者早期药物保护和干预的研究。

不同分期内患者的表现

PD生理变化前期

此期患者可能有某些生理功能变化，但利用各种现代检查技术都很难发现，临床上没有任何PD的运动症状和体征。患者可能有过环境毒素接触史（如杀虫剂），亦可能被证实携带某些导致PD发病的易感变异基因。总之，处于此期的患者临床尚无确切的识别方法，可通过基因检测筛查PD高危人群。推荐筛选的基因有DJ-1、Parkin、PINK1和LRRK2等。

然而，对易感基因筛查得出的结论不仅受到伦理学的挑战，且尚存在学术争议，反对者认为虽人们携带PD易感基因，可临床上并无典型的PD表现，他们可能终生都不会演变成PD。

PD临床前期

生物学标志物

此期患者有某些生理功能变化，临床上没有任何PD的运动症状和体征，但借助生物学标志物检测或影像学检查可证实有α-突触核蛋白病变，这使生物学标志物有作为早期诊断PD分子标志物的可能。但这些检查方法在普通人群中可操作性较低，不适合临床筛查。

影像学检查

各种神经影像学检查对早期PD诊断提供的帮助越来越大。

1. 经颅脑实质超声检查（TCS）。这是一项经济实用、无损伤和可重复的检查，通过TCS检查发现黑质回声增强（图2）的患者，其PD发生率增高。该检查特异性、敏感性均较高，但假阳性率也很高，须结合其他方法提高诊断准确率。

2. 单光子发射计算机体层摄影（SPECT）-CT和正电子发射体层摄影（PET/CT）。这是主要的分子显像技术，可选择性地对脑内代谢、神经递质、受体及转运体等的改变进行显像，使早期甚至亚临床期PD 诊断成为可能。

3. 脑磁共振成像（MRI）。该技术近年发展迅速，对于早期PD诊断也提供了很大帮助。

在以上的各种技术中，对PD早期最敏感的是PET和SPECT。它们能在活体水平上适时反映PD患者多巴胺能神经元功能的情况，对疾病阶段的诊断有较高的敏感性。但该项技术由于制备配体困难、技术要求高和耗时较长，实用性受到限制，且费用相对较高。

与SPECT和PET 等功能影像技术相比，MRI完全无创，无需使用外源性对比剂或放射性示踪剂，完全依靠内源性物质的变化来进行检测，避免因使用放射性同位素受到诸多因素的限制。

其他

此外，新近文献报告，对从食管到结肠的自主神经丛活检可证实α-突触核蛋白存在，这也可能成为一种PD临床前期的检查方法。

帕金森病（PD）运动症状前期

此期患者主要表现为各种非运动症状，而临床无运动症状。这些非运动症状主要包括：嗅觉障碍、便秘、睡眠障碍[白天睡眠过多（EDS）或快速眼动睡眠行为障碍（RBD）]、抑郁和焦虑。

另外，患者还可能出现一些与PD相关的非运动症状，如心脏自主神经症状、视觉障碍、认知改变、淡漠、疲乏、性格改变等。

嗅觉障碍

嗅觉减退或缺失是PD运动症状前期最常见的表现之一，90%以上的PD患者存在嗅觉障碍。研究表明，嗅觉缺失能预测PD，其潜伏期约2~4年。

外国学者布拉克（Braak）最早发现α-突触核蛋白变化发生于迷走神经的运动神经背核和嗅球。临床上仅40%的PD患者意识到自己有嗅觉障碍，因此，单纯询问患者是否有嗅觉变化是不够的，还须应用更合适的方法来证明。常用的嗅觉检查方法包括宾夕法尼亚大学嗅觉鉴定试验（UPSIT）和简易嗅觉鉴定试验（BSIT）等。

如果发现PD患者的嗅觉正常，则须重新考虑PD诊断。嗅觉不全对于PD诊断具有高度的敏感性（＞80%），这种敏感性与多巴胺转运体显像阳性的临床意义类似，但该表现对于PD诊断不是特异性的。

自主神经功能紊乱

这是一个重要的PD运动症状前期症状，表明其可能是一个PD的早期征象。临床上该异常常常存在于PD早期及未治疗的PD患者中，但症状一般都很轻微，容易被疏忽。

便秘与PD的发展关系很密切，因PD患者结肠活检发现有α-突触核蛋白的沉积，其可在运动症状出现前10~20年或更早的时间出现，且与不断增加的PD危险性有关。有研究表明，排便频率＜1 次/天者的PD发生率是每天排便1次者的2.3倍。因此，这可能对诊断运动前期PD有帮助。

心血管自主神经机能异常也可能是PD的前驱症状。因PD患者心脏交感神经纤维减少，心肌中有α-突触核蛋白沉积，心肌间碘苯甲胍（MIBG）的单光子发射计算机体层摄影（SPECT）摄取减低，故PD患者心率变异性减慢，这些也是PD的早期特点，且此现象同样也见于RBD患者。

RBD

RBD作为神经系统变性疾病的前驱症状，其特异性较高，是迄今神经退行性疾病最有力的临床预兆。一项前瞻性研究证明，40%以上的RBD患者最终会发展为PD；若RBD患者合并嗅觉减退和色觉减退则更容易发展为PD，该过程可能需5年以上。一般RBD症状开始到明确PD诊断的中间潜伏期是12~14年。但临床诊断RBD并不容易，目前常采用多导睡眠描记法来准确诊断，但这项检查不易用于普通人群的筛查。因此，有人提出使用问卷调查的方式检查RBD，目前其仍在研究中。最近研究表明，SPECT检测RBD患者纹状体多巴胺转运体（DAT）结合衰减率高于对照组，这也提示了RBD与PD的相关性。总之，RBD患者若还伴其他PD运动症状前期症状，或经颅脑实质超声检查（TCS）和多巴胺转运体SPECT扫描等结果异常，都对PD的预测更有价值。

抑郁

抑郁在PD患者中很常见，被认为是导致患者生活质量下降、残疾的重要原因，也是幸存的主要参考指数。抑郁的发生与多种神经递质改变有关，包括多巴胺（黑质致密部）、五羟色胺（脊核）和去甲肾上腺素（蓝斑），这提示抑郁可能是PD的前驱症状之一。

以患者的性格和行为改变作为PD早期症状的判定标准有时很困难，目前临床还缺少适合PD的抑郁诊断标准，且PD症状和抑郁症状间存在很大重叠。研究表明，约35%的PD患者有显著的抑郁症状；在30%的PD患者中，抑郁症状先于运动症状出现，且有12%~22%的患者以其作为主诉症状；第一次抑郁发作到诊断PD之间的时间平均为10年；有过抗抑郁治疗的患者和最近有抑郁病史的患者患PD的危险性更高。由于PD患者的抑郁诊断特异性较低，现暂不将单独的抑郁症状作为PD前驱期的预测指标。

综上所述，非运动症状（表2）是PD的前驱症状，对PD有预测价值。

其中，嗅觉障碍、RBD、便秘和抑郁可能成为很有价值的预测指标。根据这些表现在早期疾病中出现的情况，敏感性最高的可能是嗅觉受损（约80%-90%受累），接下来是自主神经功能障碍（50%-80%，具体取决于生物学标志物），然后是RBD（40%）。

但由于非运动症状预测的特异性较低，尤其是对于抑郁患者和老年人，故应该借助辅助检查工具（表3）来协助筛查，进一步佐证PD诊断，而不应简单地将几个非运动症状叠加在一起作出PD诊断。

PD诊断前期

此期患者具有部分典型的PD运动症状和体征，但尚不符合英国帕金森病协会脑库的诊断标准，可称为早期轻微症状PD。轻微症状的PD是发展成典型PD前的高危状态。

另外，此期患者还可能出现认知功能改变、感觉异常和自主神经功能障碍。若患者通过突触前膜多巴胺转运体（DAT）显像检查发现有多巴胺的缺乏，即可确诊PD。

■ 链接

回望帕金森病“走过”的这些年

埃及纸莎草画、古印度医学文献、《圣经》等人类文明最早的文献都记载有对帕金森病（PD）症状的描述。我国的《皇帝内经》也曾对PD的症状和治疗进行详细描述和记载。在17至18世纪，多位学者亦曾描绘过PD的一些临床表现。1817年，英国医生詹姆斯•帕金森（James Parkinson）首次报道“震颤麻痹”病例，并详细描述了6例行动障碍患者，其有静止性震颤、姿势及步态异常、肌肉僵直，且以上症状进行性加重。随后，也有多位神经科医生对PD病例做过研究报告。让•马丁•沙尔科（Jean-Martin Charcot）医生在1868-1881年间通过研究将对PD的认识提高到一个新高度，他提出要将肌肉僵直、肌力下降及运动迟缓三者区分开，并提议将此病重新命名以纪念James Parkinson医生。

1919年，曾有学者报道黑质是PD患者的重要受累部位，但直到1938年罗尔夫•哈斯勒（Rolf Hassler）发表系列研究结果后此观点才逐渐被接受。1911年，卡其米尔•芬克（Casimir Funk）首次合成左旋多巴，1967年乔治•科齐亚（George Cotzias）首次用该药治疗PD。2000年，瑞典科学家阿尔维德•卡尔松（Arvid Carlsson）因发现多巴胺信号转导功能及其在控制运动中的作用而获得诺贝尔医学及生理学奖。

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