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PNAS——葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂有助于治疗突触核蛋白病
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PNAS——葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂有助于治疗突触核蛋白病
葡萄糖神经酰胺合成酶（GCS）是合成葡糖脑苷脂的关键酶，而葡糖脑苷脂在葡糖脑苷脂酶（GBA）的催化下又转变为葡萄糖和神经酰胺。提到GBA大家都很熟悉，GBA的突变可以引起戈谢病（GD）和帕金森病。GBA突变是一种“loss of function”型突变，因此突变后蛋白酶的活性下降或者表达异常，进而导致葡糖脑苷脂在全身多个脏器的沉积，引起戈谢病。一部分的戈谢病患者会有帕金森综合征、痴呆等神经系统表现。既往的很多研究主要关注如何增强GBA的活性和含量来治疗GD，如使用生物合成的GBA补充治疗GD。但最近的一项研究开辟了另一个思路，那就是使用GCS抑制剂抑制葡糖脑苷脂的合成，这也可能是一种潜在的治疗方式，不是吗？
GCS抑制剂GZ667161可以显著的减少GD相关突触核蛋白病变小鼠模型的鞘糖脂水平：
2. GCS抑制剂GZ667161可以显著提高GD相关突触核蛋白病变小鼠的认知功能损害：
3. GCS抑制剂GZ667161可以显著的减少GD相关突触核蛋白病变小鼠的alpha-synuclein、ubiquntin和tau沉积：
4. GCS抑制剂GZ667161可以显著的减少A53T–SNCA突触核蛋白病变小鼠的葡糖神经酰胺的含量并提高其认知功能：
5. GCS抑制剂GZ667161可以显著的减少A53T–SNCA突触核蛋白病变小鼠alpha-synuclein的膜分布状态和病理异常：
总结
这项研究揭示了GCS抑制剂GZ667161可能是GD和PD的一种潜在治疗药物，但是毕竟目前提供的数据还是太少，我们尚不能认为该抑制剂对所有PD模型有效，当然也不能确认是否其会因为抑制了葡糖脑苷脂的合成而导致神经系统髓鞘形成的异常。
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