儿童及成人惊厥性癫痫持续状态(CSE)的治疗

摘要

早期惊厥性癫痫持续状态（CSE）的最佳药物治疗方案目前尚不明确。 目的： 通过分析儿童及成人CSE患者抗惊厥治疗的效力、耐受性以及安全性数据，从而得出一个循证治疗流程。 资料来源： 通过检索MEDLINE、Embase、Current Contents及Cochrane上相关参考文献进行系统的文献综述。 研究选择： 关于癫痫发作超过5分钟的抗惊厥治疗的随机对照试验（RCT）。 数据提取： 用预先设定的标准来评估这些研究，然后提取相关结果从而得出结论、建议以及循证治疗指南。 结果： 共对38项随机对照试验(RCT)进行了评估，仅有4项研究被认为具有关于效力的I级证据，另外2项试验为II级，而剩下的32项则为III级。在成人CSE患者中，肌注（IM）咪达唑仑，静注（IV）劳拉西泮、地西泮或苯巴比妥已被确认为有效的初始治疗方案（A级），对于那些尚未建立静脉通道的患者而言，IM咪达唑仑优于IV劳拉西泮（A级）。对于癫痫发作超过5分钟的儿童患者，IV劳拉西泮或地西泮能有效终止发作（A级），而经直肠给予地西泮、IM咪达唑仑，经鼻给予咪达唑仑或含服咪达唑仑也很可能有效（B级）。在成人及儿童SE患者中，IV劳拉西泮或地西泮在疗效方面无显著性差异（A级）。心肺症状是成人CSE患者静脉给予抗惊厥药物的最常见不良反应（A级），相比给予安慰剂治疗的CSE患者而言，给予苯二氮䓬类药物的患者出现呼吸抑制的概率较小，由此可见，CSE患者如不治疗将更容易出现呼吸问题（A级）。考虑到耐受性的关系，当磷苯妥英和苯妥英两者皆有时，首选磷苯妥英，但苯妥英也是一种可取的替代方案（A级）。在成人患者中，相比一线治疗而言，二线治疗疗效较差，而三线治疗的疗效则更进一步地减弱（A级），而在儿童患者中，二线治疗同样疗效较差，但尚无相关数据证明三线治疗的疗效（C级）。综合这些证据，从而形成一个治疗流程图。结论：虽然缺乏良好设计的RCT，但我们还是可以得出临床实用的结论，并且制定了不同年龄段（婴儿到成人）CSE的综合治疗方案。未来仍需多中心、多种族的努力，设计、实施并分析更多的RCT以解答本指南中提出的很多突出的临床相关问题。

序言

传统定义认为持续时间小于5分钟的癫痫发作为短暂发作，而持续5-30分钟的则为长程发作，癫痫持续状态（ SE）是指癫痫发作持续30分钟以上或在两次发作间期意识未完全恢复。 30分钟是根据可能导致永久性神经损伤的CSE的持续时间而界定的。由于大部分癫痫发作是短暂的，一旦发作时间超过5分钟，则很有可能将会持续较长时间，为了减少发作达到30分钟的风险以及避免不必要的干预对短暂／自限性的癫痫发作造成的不良后果，因此在拟定SE治疗方案时选择以5分钟为界点。本指南遵循这一约定，并且出于治疗的目的，所用术语SE包括长程癫痫发作以及传统定义上的SE。SE有以下几种表现形式： 1）CSE，是指全面性强直阵挛性（GTC）癫痫反复发作且每次发作间期神经功能持续不能恢复到正常基线； 2）非惊厥性癫痫持续状态，表现为癫痫发作后持续的或波动的“癫痫朦胧”状态；3）反复的部分性癫痫发作，表现为不伴意识障碍的局灶性运动体征，局灶性感觉症状或局部的功能受损（如失语），称为部分性SE。在美国，每年约有50000到150000人发生SE，估计儿童患者的死亡率约在3%以上，而在成人患者中则高达30%。恰当且及时的治疗有助于降低SE的致残率和致死率，因此治疗目标是要快速终止癫痫的临床及临床下发作。总的来讲，癫痫的病因、SE的持续时间以及患者的年龄与预后最密切相关。目前已被神经科及非神经科专家普遍认可及常规实施的治疗原则包括基本的重症监护以及急救措施，如呼吸支持、维持血压、打开静脉通道以及识别并治疗潜在的可能病因。尽管我们已经认识到将SE视为危 重急症的必要性，但目前治疗的目标以及药物治疗的方法仍然相差甚大。不幸的是，患者仍然因为各种原因而接受着不恰当的治疗，比如以减少而非终止癫痫的发作为治疗目标，采用低效方案如镇静剂和麻醉药，或者未给予足够剂量的抗惊厥药物等等。1993年，美国癫痫基金会要求其专业顾问委员会成立一个专家工作组来制定CSE的治疗方案以及能体现当前最好的医疗管理的相关宣教材料。随后的共识意见为医师们提供了统一且合理的方案。在过去的20多年里，又相继出现了一些新的药物疗法和新的临床试验数据，直接关系到这种最可怕的癫痫发作形式的治疗方案。有了这些以循证为基础而不是以共识为基础的指导意见后，癫痫基金会和美国癫痫学会分别于2004年和2012年开始重新评估现有的医学文献，从而制定新的指南。我们团队代表癫痫基金会着手撰写本指南，并在美国癫痫学会的支持下完成了任务。

Q1.对于初始及后续的治疗， 哪种抗惊厥药是有效的？

在成人患者中，确认 IM 咪达唑仑、 IV 劳拉西泮、 IV 地西泮（单用或联用苯妥英）以及 IV 苯巴比妥对于终止持续 5 分钟以上的癫痫发作是有效的（ A 级）。对于尚未开通静脉通道的成人 CSE 患者而言， IM 咪达唑仑比 IV 劳拉西泮具有更好的疗效（ A 级）。对于终止持续 10 分钟以上的癫痫发作而言， IV 劳拉西泮比 IV 苯妥英更有效（ A 级）。 IV 劳拉西泮后予 IV 苯妥英， IV 地西泮加苯妥英后予 IV 劳拉西泮，以及 IV 苯巴比妥后予 IV 苯妥英这三种方案之间的效力没有差异（ A 级）。作为初始苯二氮䓬类药物治疗失败后的二线治疗方案， IV 丙戊酸和 IV 苯妥英及持续 IV 地西泮具有类似的效力（ C 级）。不管是初始治疗还是二线治疗，目前均尚无充分证据表明左乙拉西坦在成人患者中的疗效（ U 级）。

在儿童患者中 IV 劳拉西泮和 IV 地西泮已被确认对于终止发作持续超过 5 分钟的癫痫有效（ A 级）。 经直肠给予地西泮、 IM 咪达唑仑、 经鼻腔给予咪达唑仑以及含服咪达唑仑对于终止持续 5 分钟以上的癫痫发作是很可能有效的（ B 级）。而经鼻腔给予、舌下含服或经直肠给予劳拉西泮，以及丙戊酸、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英作为儿童患者初始治疗的证据尚不足（ U 级）。 IV 丙戊酸与 IV 苯巴比妥同作为苯二氮䓬类治疗失败后的二线治疗，两者效力类似，但是丙戊酸具有更好的耐受性（ B 级）。目前尚无证据证实苯妥英和左乙拉西坦作为苯二氮䓬类治疗失败后二线治疗的疗效（ U 级）。

Q2.哪些不良事件与给予抗惊厥药有关？

心肺症状是成人 SE 患者 IV 抗惊厥药物治疗后遇到的最常见的需要紧急治疗的不良事件（ A 级）。相比用安慰剂治疗的 SE 患者而言，用苯二氮䓬类药物治疗的患者呼吸抑制的发生率较低（ A 级），提示了 SE 患者的呼吸问题主要是由于未治疗的后果。心肺不良事件在成人 SE 予苯二氮䓬类药物或予苯巴比妥治疗的患者中的发生率无明显差异（ A 级）。

呼吸抑制是儿童 SE 患者中使用抗惊厥药物相关的最常见的需要紧急治疗的不良事件（ A 级）。就呼吸抑制的发生率而言， 通过任何途径给予的咪达唑仑、劳拉西泮和地西泮之间很可能没有明显差异（ B 级）。 SE 患者中给予苯二氮䓬类药物相关的不良事件包括呼吸抑制，在儿童中的报道相比成人较少（ B 级）。

Q3.最有效的苯二氮䓬类药物是哪种？

对于尚未建立静脉通道的成人 SE 患者而言， IM 咪达唑仑已被确认为比 IV 劳拉西泮更有效（ A 级），而劳拉西泮和地西泮对于成人 SE 患者的有效性无明显差异（ A 级）。

在儿童 SE 患者中， IV 劳拉西泮和 IV 地西泮已被证实在疗效上无明显差异（ A级），非 IV 给药的咪达唑仑（ IM/经鼻腔给药/含服）很可能比地西泮（ IV/经直肠给药）更有效（ B 级）。

Q4.静注磷苯妥英是否比苯妥英更有效？

目前尚无充分证据比较苯妥英和磷苯妥英的效力（ U 级），相比苯妥英而言，磷苯妥英耐受更好（ B 级）。当两者皆可得时，考虑到耐受性的关系，首选磷苯妥英，但苯妥英也是一种可以接受的替代方案（ B 级）。

Q5.什么时候抗惊厥药的效力明显下降（ 即在经过多少不同的抗惊厥药治疗后成为难治性SE） ？

在成人患者中，二线抗惊厥药物治疗方案相比一线“标准” 方案的疗效更差，而三线抗惊厥药物治疗方案则更进一步地比一线“标准” 方案差（ A 级）。在儿童患者中，二线抗惊厥治疗方案疗效也较一线方案差，但是目前尚无证据证实三线方案的疗效（ C 级）。

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