PNAs——科学家发现ALS运动神经元病变具有类型选择性

   我们知道几乎所有神经退行性疾病的早期都只是特异性的影响神经系统的某一部分，而不是弥散性的、大片的受累。AD可能首先累及海马和内侧颞叶，有病理学证据支持脑干最早受累；PD主要累及中脑黑质，有证据支持脑干最早受累；FTD以选择性额叶和颞叶受累为特征；而我们今天谈到的肌萎缩脊髓侧索硬化（ALS）则以选择性的上下运动神经元受累为主。

   为什么所有这些神经变性病都只是特异性破坏某一个系统呢？科学家对此知道的并不多。关于ALS，为什么只有运动神经元受累，感觉神经元和中间神经元不受累，这是非常诡异的一件事情。今天介绍的这项研究为选择性运动神经元受累以及为何会具有选择性提供了些许的证据，但问题远远没有得到解决。他们发现了在ALS中，不是所有的运动神经元都受累，而是α-运动神经元受累，而另一类γ-运动神经元不受累。γ-运动神经元的传出纤维支配梭内肌，通过调节梭内肌的张力，进而通过本体感受器传入纤维激动α-运动神经元，起到维持肌张力和调节身体姿势的作用。更令人奇怪的是，当减少γ-运动神经元或者破坏本体感受性传入纤维，可以挽救α-运动神经元，这预示着局部的运动神经环路参与ALS运动神经元变性过程。

   首先，科学家发现在SOD1突变的ALS转基因小鼠模型中，α-运动神经元选择性丢失，但是γ-运动神经元不丢失。

   接下来，他们研究了梭内肌和梭外肌的神经纤维的支配情况。发现了梭外肌支配神经纤维显著减少（α-运动神经元支配），而梭内肌支配的神经纤维不受累（γ-运动神经元支配）。

   接下来，科学家还在另外两个ALS小鼠模型（TDP43和FUS突变）中发现了类似SOD1突变转基因小鼠的现象。他们都表现出了α-运动神经元选择性丢失，但是γ-运动神经元不丢失。

   当通过条件性敲除手段选择性去除肌梭的本体感觉传入纤维或者减少γ-运动神经元后，ALS小鼠的α-运动神经元丢失减少了，也就是说，γ-运动神经元可能在ALS导致了α-运动神经元的丢失。

总结

   这项研究证明ALS中，选择性保留的γ-运动神经元部分的参与了α-运动神经元的选择性破坏，其机制与肌梭及局部神经环路的调控紊乱相关。这为我们解释ALS运动神经元病理改变提供了一定的依据。

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