PNAS——聚焦超声波打通血脑屏障后能够诱导无菌性炎症

   记得以前有幸能够参加一个使用聚焦超声波打通血脑屏障给药治疗阿尔茨海默病的科研项目，也的确感觉到这种方法可能很有前景。前几天，我们的一篇文章也介绍了发表于新英格兰杂志（NEJM）的使用聚焦超声波治疗特发性震颤的临床试验。笔者想很多人为此感到震惊，也许又有不少人感到怀疑。

   以前，也有人问超声波打通血脑屏障了后，难道不会引起不良反应吗？难道红细胞啊，血浆蛋白啊，不会跑进大脑吗？会的，笔者曾经就发现一定的频率和强度的超声波的确会导致红细胞渗出毛细血管，血浆蛋白自然也少不了。在血液中还有一类细胞，那就是白细胞，我们知道，白细胞发挥免疫作用，但是一般也很少进入到脑组织中，如果白细胞进入脑组织，会不会引起自身免疫性反应呢？也许会，因为脑组织中可能含有特别的抗原存在。也许不会，因为脑组织相对具有很好的免疫耐受性。

   今天介绍的这项研究为超声聚焦打通血脑屏障敲响了警钟，研究人员发现超声波聚焦可能会引起无菌性炎症。我们来看一下他们的实验结果。

   研究人员在打通血脑屏障（BBB）的时候，一般会先注射微泡（MB），其具有打通BBB的功能。首先，研究人员发现了白蛋白渗出增加，这一点其实没什么。我们毕竟还要输送药物进入大脑的，其实有些药物的分子量要比白蛋白大的。

   接下来研究人员做了蛋白质组学分析，看看有哪些蛋白表达改变了，发现了很多炎症因子表达增加了。

   他们也作了转录组学分析，发现了很多炎症免疫相关的基因的mRNA水平增加了。

   更加严重的是他们发现了聚焦超声波可以引起皮层细胞凋亡，在第1小时细胞凋亡可以增加7倍，第2小时增加5倍（相比于无超声波干预侧）。

   然后，他们还发现了聚焦超声波可以引起小胶质细胞和星型胶质细胞的激活。

   固有免疫激活证据：研究人员发现了聚焦超声波引起了循环中的巨噬细胞迁移到大脑中，而巨噬细胞是固有免疫系统激活的指针。

总结

   也许任何有前景的临床前疗法，都不一定会为将来的医疗实践所应用吧！医学里面，在没有经过严密的临床前药理学、行为学、组织学方法的研究，一种药物进入临床试验是比较难的。聚焦超声波如果要进入临床用于治疗神经系统疾病，想必也要过这一关。关于聚焦超声波的安全性问题，值得进一步研究，比如探索比较安全的波段和强度。其实，引起炎症未必是件不能接受的事情，收益风险比也需要考虑。也许为了输送一种药物进入大脑治疗一种绝症或重症在医学中是可以接受呢？

原文：Kovacs et al. Disrupting the blood-brain barrier by focused  ultrasound induces  sterile inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 19.