Tau 蛋白到底是忠臣？还是杀手？

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从何说起？

   在最新的Science杂志上，来自澳大利亚新南威尔士大学（UNSW）和澳大利亚神经科学研究所的研究人员揭示了导致阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的细胞过程，推翻了之前持有的关于这种疾病如何产生的观点，并且为开发能够阻止或延缓它的进展的新治疗方法。

   我们今天就来分析一下这个问题，看看他们都做了什么，然后和既往的研究有啥关系？

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Aβ和tau的恩怨情仇    

   在AD的武侠世界里，有两大武功秘籍，他们是Aβ级联反应假说和tau蛋白过度磷酸化假说，由于这两门功法的要义迥然不同，所以，天下英雄被分为两派，其中一派是Betaist，另一派是tauist，这两派为了争夺武林盟主之位，已经斗争了近30年。

   在此之前，天下人皆认为Aβ天下第一，是功法的始祖，是Aβ导致了tau蛋白发生磷酸化修饰，才造就了tau的传说，tau接着便导致了细胞的死亡，以及最终导致AD的产生。增加的tau蛋白磷酸化最终导致该蛋白形成缠结。

   简单点就是，大家普遍认为Aβ是因，tau是果，而神经元变性死亡是果的果。

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这篇Science到底如何搅动了AD的江湖？

   因为他们发现：tau蛋白磷酸化起初对神经元具有保护作用，而且β-淀粉样蛋白攻击这种保护功能直到这种功能逐渐丢失。正是处于这个阶段的毒性水平导致神经元破坏和与AD相关联的认知缺陷。简单点说，就是tau刚开始不是由Aβ导致的，而是为了对抗神经变性（保护作用）而产生的，而Aβ对tau蛋白的保护作用具有抑制作用。

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人肉一下通讯作者

Lars M. Ittner

Brain and Mind Research Institute, University of Sydney, Camperdown, NSW 2050, Australia, Australia

   这位大牛是tau蛋白领域的大神，是祖师爷级别的，第一个tau蛋白变性的转基因动物模型P301tau就是他参与建立的。具体可参考Researchgate关于他的介绍：

https://www.researchgate.net/profile/Lars_Ittner

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这篇文章的主要发现是啥？

1. P38γ这个蛋白激酶缺失之后会加剧AD模型小鼠的兴奋毒性和神经变性（Aβ产生增加）过程；反过来说，就是这个酶能够抑制AD的神经变性。

2. tau是P38γ抑制AD兴奋毒性和Aβ的中介，也就是tau和P38γ是一伙的，一同和Aβ对抗。

3. P38γ通过将PSD-95/tau/Fyn/NR复合物分开，从而发挥它的抗AD作用。

4. tau的T205位点磷酸化后破坏了PSD-95/tau/Fyn/NR的相互作用，从而抑制了Aβ的毒性。

具体参看下面文章的主要研究结果。

1. P38γ这个蛋白激酶缺失之后会加剧AD模型小鼠的兴奋毒性和神经变性（Aβ产生增加）过程；反过来说，这个酶能够抑制AD的神经变性。

2. tau是P38γ抑制AD兴奋毒性和Aβ的中介，也就是tau和P38γ是一伙的，一同和Aβ对抗。

3. P38γ通过将PSD-95/tau/Fyn/NR复合物分开，从而发挥它的抗AD作用。

4. tau的T205位点磷酸化后破坏了PSD-95/tau/Fyn/NR的相互作用，从而抑制了Aβ的毒性。

主要评价

   这项研究，主要的价值在于发现了AD模型早期tau的作用，可是AD早期tau的磷酸化位点那么多，哪些是保护性的，哪些是破坏性的，如何分辨？其次，一个动物模型怎么够，最好能够在多个动物模型上都验证一下；再者，目前认为现有的动物模型不能模拟人类AD的病理生理过程，这样的结果能否推论到人身上呢？最后，我们可以从小鼠的生存曲线上发现，tau敲除之后，小鼠生存期更长了，也就是说，tau是促进小鼠死亡的。这是值得进一步研究和解释的。

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