最近礼来公司针对阿尔茨海默症的单克隆抗体三期临床试验再次宣告失败，股价暴跌，新闻遍布媒体和微信群。因为我们最近开发了全新的大脑修复技术，所以不断有朋友询问我的看法。昨天终于把历时4年的治疗脑中风的研究成果投寄出去，今天凌晨借着倒时差的宁静，把我个人长期以来对老年痴呆症的思考作一总结和预测。

           我所说的老年痴呆症包括了阿尔茨海默症和脑血管病变引起的记忆衰退，原因是我相信我们正在开发的大脑修复新技术将来应该会对两者都有效。但此文主要还是针对阿尔茨海默症。该疾病的基本机制在过去的一百多年里已经有了长足的认识。病因包括遗传的和非遗传的因素，后者包括生活环境与饮食，脑损伤和病毒感染，运动和情绪，社交，等等。遗传因素的研究已经取得了很多突破性成果，主要是发现淀粉样蛋白沉积（amyloid plaques）和淘蛋白（tau）病变 与阿尔茨海默症有巨大关联。转基因小鼠也证实了这两类蛋白在脑内的非正常淤积或病变会导致学习记忆功能的衰退。于是，国际药企纷纷开发针对这两类蛋白的治疗方法，包括剪切酶和磷酸激酶抑制剂，以及最近流行的免疫抗体疗法。然而，从2010年semagacestat药物疗法（gamma-secretase inhibitor）到2016年solanezumab 免疫单抗的最终失败，以及这6年里相继失败的，和许多将要失败（我的预言）的临床试验中，我们是否应该驻足反思，究竟什么地方出了错？

       因为solanezumab 抗体是针对淀粉样蛋白沉积的，于是媒体几乎一边倒的对淀粉样蛋白沉积假说提出质疑。这从表面上看似乎很有道理。如果淀粉样蛋白沉积导致阿尔茨海默症，那么我就用药物或抗体来减少沉积，来治病，简单明了，对吧？现在我们的药物和抗体都失败了，那就说明不是淀粉样蛋白沉积导致的，需要推倒重来，重新研究新机制。真的吗？

           西方的制药公司在过去的一个世纪里为我们提供了许多针对单一药物靶点的高效药，比如治疗心脏病和高血压的药。然而，在过去的20年里，各大药企在中枢神经疾病方面投入了上千亿美金用于药物研发和临床试验，至今收效甚微，许多药企纷纷关闭神经疾病相关的部门。这次单抗失败无疑是雪上加霜，加剧了中枢神经疾病治疗难于上青天的悲观气氛。

           我的实验室在5年前开始着手老年痴呆症的研究，在搞清楚阿尔茨海默症的基本机制后，我对semagacestat药物疗法的失败和所有近年来免疫疗法的失败都不感到惊讶，而且我还预言许多类似的单抗也将一个个地轰然倒下。退一步说，即便有几个碰巧达到了统计学显著的临界值，能够赚点钱，将来迟早还是要被淘汰的。原因很简单，老年痴呆症是一个慢性病，无论它的起因是什么（可能是淀粉样蛋白沉积，淘蛋白沉积，脑损伤，等等），在长达5年，10年，乃至20年的病变积累过程中，脑内的神经细胞被损害了（包括胆碱能神经元，谷氨酸能神经元，等等），胶质细胞被损害了，炎症发生了，神经环路紊乱了，等等，等等。当一个病人被诊断出老年痴呆症时，他/她的脑子里已经不仅仅是当初的简单蛋白沉积了，而是发生了许多继发的病变，包括神经细胞，胶质细胞，和脑血管方面的病变。现在，你用药物或者单抗来把蛋白沉积清理掉了，那些继发的病变还在，如果你不对继发的病变进行治疗，如何能够指望病人恢复健康？打一个不是很精确的比喻，当山体滑坡，封堵了山脚下的大河，河水满溢出来，淹没了河边的村庄。如果你现在把河里的泥土山石都挖出来以后，你能指望河边的村庄自动变得干净整齐吗？显然不能。你必须对河水淹没的村庄进行清理修缮，否则永远不会完好如初。我们的大脑也是这样。简单从病因着手，试图用单个药物或抗体把起始病因控制住，就想一劳永逸地解决像老年痴呆症这样的复杂的慢性病实在是黄粱美梦。我劝各大药企，该醒醒了！

           我们的对策是一套综合治理方案。我们不排除清理淤积，但我们的技术核心是神经再生。更确切地说，是把应激性胶质细胞原位转化为功能性神经元，既减少了胶质细胞相关的损害，又再生了年轻的神经元，目的是挽救大脑的神经功能。我们的大脑修复技术已经在动物模型上取得治疗脑中风比较理想的效果。我们下一个目标就是老年痴呆症。我相信，当把我们的神经再生技术应用到老年痴呆症的研究和治疗以后，大脑修复的帷幕将会冉冉升起！

陈功 （宾州州大）

2016年11月28日星期一