yangsk的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/yangsk

博文

当前我国甾体激素药业半合成原料凸现趋势:薯蓣皂素PK 4AD(四)

已有 5212 次阅读 2014-9-24 16:45 |个人分类:科技评论|系统分类:观点评述

当前我国甾体激素药业半合成原料凸现趋势:薯蓣皂素PK 4AD

(四)

杨顺楷     四川  成都

     

1. 甾体激素药业半合成路线生产现状

据统计,目前全球市场对甾体类药物年销售额已经大于400亿美元,大约占世界医药产品总额的10%。当前世界甾体医药工业原料药生产仍然是半合成工艺技术,以四大基础皮质激素,即可的松/泼尼松,氢化可的松/泼尼松龙为例,在进入新世纪已达到每年800吨产量;数种已经利用的半合成原料,折算成薯蓣皂素计,每年需求量是6000吨(含薯蓣皂素3000吨(50%),豆甾醇900吨(15%),胆固醇类600吨(10%),藩麻皂素600吨(10%),仅只有我国开发利用了南方剑麻皂素100吨级,以及其他类型的中间体(10%),包括4AD9a-OH-AD,甚至如西班牙开发的甾醇生物降解生产的二酮酸也已经进入甾体药物半合成领域参与竞争。

 

2. 回顾我国甾体激素药物发展历程。

 

现在,有必要对我国甾体激素药物过去数十年来,特别是近20年的发展情况,做一个回顾是必要的。业内人士都知道,自从1958年开始研发生产以糖皮质甾体激素,避孕药物,性激素及蛋白同化激素的数十种原料药,均立足于以我国单一的植物资源薯蓣皂素作为半合成原料,其中首当其冲的一步化学降解就是采用如前文所述的上世纪40年代R.E. Marker在墨西哥开拓的化学法(铬酐氧化开环裂解),它将具有螺甾烷结构的薯蓣皂素制成所谓的“桥梁”中间体C-21孕甾体—双烯物;由双烯物再继续以多步化学与霉菌氧化(C-11引入羟基,11a-OH11b-OH;细菌A-1,2-脱氢)法结合生产上述四大基础皮质激素;企业再以双烯物这一来之不易的C-21孕甾利用化学法转变成C-19甾体生产避孕药和性激素,蛋白同化激素等,国内专家一直指出这是一条很不合理也很不经济的利用薯蓣皂素资源路线。

为了单纯出口4AD换汇,有的一家企业一年内就利用国产薯蓣皂素加工成404AD出口。难怪80年代初德国先令公司愿意用2kg由植物甾醇发酵降解产出的4AD换取我国由薯蓣皂素加工的1kg双烯物。显然,科学合理利用薯蓣皂素资源生产C-21孕甾体中间体,再由此衍生糖皮质激素甾体药物及其类似物是最合理的半合成技术路线,因为该类型原料药占比达7成之多,具有技术-经济的合理性。

早期我国开始开发利用植物资源薯蓣皂素的半合成路线生产基础皮质激素药物时,也沿用Marker降解法生产双烯物,存在“铬污染”问题。就在当时国内的有识之士及甾体药物化学专家也不满意这一Marker降解法,因为其中的“铬污染”对环境保护始终是一个问题,成了至今都还没有彻底解决的头号难题。

如果说70-80年代国内甾体激素药物原料产业规模还不够大,且主要集中在几个大城市,如上海,天津,沈阳等医药产业管理水平较高的中心城市,“铬污染”对环境保护问题还不显著的话,到了90年代随着国际市场对薯蓣皂素需求旺盛,供求矛盾突出,自然地我国就成为了填补国际市场对薯蓣皂素及其中间体需求缺口当仁不让的供货商。加之,在国家出口导向型“换取外汇”理念指引下,薯蓣皂素及其中间体生产在我国土地上遍地开花。国内由于野生薯蓣资源毕竟有限,高峰时甚至直接从朝鲜进口穿龙薯蓣干片满足薯蓣皂素及其中间体生产。

为了满足薯蓣原料的可持续生产,在国内薯蓣植物资源富集地域又开始了“变野生为家种”的农业栽培“运动”;同时大城市老企业顺势将薯蓣皂素中间体化学加工扩散到广大乡村山野地域,加上乡镇企业技术基础及管理水平跟不上,“铬污染”阴影始终如影随形,难以摆脱。你听说过处理铬渣就是选取人烟稀少的深山处挖深坑掩埋处理之的真实故事吗?这种事件确实在我国山区大地上发生了啊!岂不令人悲催,谁之过也?无解。

 

70年代墨西哥把初级薯蓣原料价格由600美元/t大幅提升到2600美元/t,到了80年代墨西哥的薯蓣皂素及其中间体的生产基本停止,美德几大甾体制药公司依靠墨西哥廉价供应薯蓣皂素及其中间体的日子结束了。用今天的绿色环保理念评价墨西哥的此一举动,自然也意味着应了古代哲人云:“福兮祸所伏,祸兮福所倚”。墨西哥摆脱了薯蓣皂素加工的Marker降解法所致“铬污染”环境问题阴影,真是应了“塞翁失马,焉知非福”的寓言故事。自然,我国就不失时机地充当了提供薯蓣皂素及其中间体的头号国际供应商。高峰时期估计加工薯蓣皂素每年达3000-4000吨。这样,我国自58年以来沿袭薯蓣皂素加工过程的Marker降解法所致“铬污染”环境问题阴影就又重新笼罩在中国大地上,特别是过去20年来这一问题愈益严重。

3. 薯蓣植物资源的理性发展之路

           现在有必要回顾一下我国薯蓣植物资源开发利用的整个过程,以便在当前所谓     “薯蓣皂素PK4AD情势下,能够寻找出一条科学发展创新发展平衡发展之路。

现在可分四个发展阶段进行讨论:80年代后期---景盛时期;90年代中期---高峰时期;2003-2006---低迷期;其后进入复苏期。2003年薯蓣皂素企业在全国星罗棋布,种植基地北从太行山,南至江西,更不必说原来固有的野生薯蓣植物资源分布地湖北陕西湖南四川云南等地域更是“大干快上”,短短数年全国薯蓣皂素产量超过全球总需求量的3-4倍,致使皂素价格暴跌(低于每吨14万元)。可想而知,这一事件的结局最受伤害的仍然是处于产业链低端的农民。

低迷期过后,痛定思痛,我国薯蓣植物资源开发如何回归理性,即怎样开始复苏?有识之士提出:合理的预测在未来的10-20年内,盾叶薯蓣的最佳种植面积应该稳定在2.67-3,33万公顷,薯蓣皂素每年产量稳定在2000吨,价格维持在每吨45万元水平(其实目前的实际销售价格在70-80万元,13年底-14年初售价每吨突破100万)。

此外,值得一提的是我国自1988年利用薯蓣黄姜片经植物化学提取精制的甾体总苷创制的现代中药《地奥心血康》和《黄姜素》均要大量使用此生药原料,折合成薯蓣皂素达每年有400-500吨之多。

这就是对早期的墨西哥,以及我国过去数十年来,特别过去多年来开发利用薯蓣皂素资源,发展半合成技术路线生产甾体激素药物及其中间体出口,以及工艺路线中存在问题的真实写照。

 




https://blog.sciencenet.cn/blog-64804-830458.html

上一篇:当前我国甾体激素药业半合成原料凸现趋势:薯蓣皂素PK 4AD
下一篇:能像消灭天花传染病一样消灭埃博拉和艾滋病吗?
收藏 IP: 210.75.236.*| 热度|

0

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2024-12-23 14:18

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部