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非天然氨基酸的微生物发酵生产——回复近日博友关注的问题
杨顺楷 四川 成都
1、目标
开展红酵母苯丙氨酸解氨酶(PAL)生物转化肉桂酸及其结构类似物(芳基丙烯酸),共计22个底物生成相应的L-Phe和L-芳基-丙氨酸,其中21个属于非天然芳基丙氨酸,如下所示:
⑴ L-3-(2-呋喃基)丙氨酸———————————有机化学,1993,13(5):486-489
⑵ L-3-(3-甲氧基-羟基苯基)丙氨酸—————-有机化学,1993,13(5):486-489
⑶ L-3-(2-吡啶基)丙氨酸———————————药学学报,1994,29(7):558-560
⑷ L-邻-羟基苯丙氨酸-———————————药学学报,1995,30(6):466-470
⑸ L-间-羟基苯丙氨酸———————-————药学学报,1995,30(6):466-470; Chinese J.Chem.,1995,13(3):241-245
⑹ L-对-羟基苯丙氨酸 ————————————药学学报,1995,30(6):466-470
⑺ L-邻-氯-苯丙氨酸 ————————————化学学报,1997,55:196-201;Chinese J.Chem.,1995,13(3):241-245
⑻ L-间-氯-苯丙氨酸———————-—————化学学报,1997,55:196-201
⑼ L-对-氯-苯丙氨酸-————————————未发表结果
⑽ L-邻-硝基-苯丙氨酸———————————-化学学报,1997,55:196-201
⑾ L-间-硝基-苯丙氨酸———————————-化学学报,1997,55:196-201
⑿ L-对-硝基-苯丙氨酸 ———————————-Peptides, procedings of 7th Chinese Peptide Symposium(2002)P.15-17
⒀ L-邻-氟-苯丙氨酸 ————————————-未发表结果
⒁ L-间-氟-苯丙氨酸 ————————————-未发表结果
⒂ L-对-氟-苯丙氨酸 ————————————-Peptides, procedings of 7th Chinese Peptide Symposium(2002)P.15-17
⒃ L-4-碘-苯丙氨酸 ————————————-未发表结果
⒄ L-对-溴-苯丙氨酸————————————-未发表结果
⒅ L-4-氨基-苯丙氨酸 ————————————未发表结果
⒆ L-间-甲基-苯丙氨酸———————————-化学学报,1997,55:196-201
⒇ L-间-氨基-苯丙氨酸———————————-化学学报,1997,55:196-201
(21) L-3-(4-吡啶基)丙氨酸—————————――化学学报,1997,55:196-201
我们的目标是建立化学-酶法合成非天然芳香氨基酸的技术平台,经由化学法合成芳基丙烯酸底物,通过红酵母的整细胞PAL生物催化,可高产率地获得技术经济合理的非天然芳族氨基酸产品。
2、意义
近年美国FDA批准了3种用于治疗爱滋病的蛋白酶抑制剂新药,均都含有Phe这种药效学基团结构部分,特别是具有Phe结构衍生的非天然氨基酸所合成的蛋白酶抑制剂药物对HIV的临床效果显著,已经成为近年抗病毒药物研发及临床应用很重要的一类药物。所以,L-Phe及其衍生物对合成抗癌、抗病毒(HIV、流感病毒、人巨细胞肥大症)药物是十分重要的原料。国内,仅我们实验室开展了这一化学-酶法(PAL)合成L-Phe及其结构类似物(非天然氨基酸)的工作,且酶源菌种均无知识产权争议,自1993年以来已在《有机化学》、《药学学报》、《化学学报》等期刊和国际学术会议上报告了实验室研究结果,具有可靠的前期工作基础。
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