当务之急是提高我国薯蓣植物药源的有效利用效率

                                        ——氢化可的松产业经济为何近50年来进展缓慢？

                        杨顺楷                       四川        成都

近来与业内人士沟通和调研，实地考查了我国薯蓣植物药源主产地湖北和陕西，加之对我省及云南等地域较长期的了解，不得不对我国薯蓣植物药源的有效利用效率低下 ——氢化可的松产业经济为何50年来进展缓慢的问题作一些探讨，不当之处，敬请指教。

如果从1963年11月中国微生物学会学术会议上，以中科院微生物所法幼华等3人（分属3个单位）首次报告了“甾族化合物微生物转换作用的研究  I   氧化Reichstein化合物S（RS）生成氢化皮质酮（氢化可的松）算起，氢化可的松工业用菌种就是那时“发现其中有一株犁头霉氧化能力高于一般水平。。。”（即Absidia coerulea AS 3.65），一直沿用至今没有改变。国外同业一直用新月彎孢霉（Curvularia lunata）转化RS，氢化可的松收得率至少比国内高5%。

再看转化工艺，基本上一直以RSA热溶域乙醇一次性加入到生长好的菌丝发酵液中直到转化完毕，进入产物分离回收精制。这种工艺几本上是几十年一贯制的粗放工艺，反而被国内“执牛耳”业内人士（主要是制药化学化工专业背景）固执地认为“操作简单，省去了一步从RSA化学水解为RS的工艺”；从70年代到90年代，国外已经就犁头霉氧化中以RSA为底物激活了甾体羟化产物及副产物的去结构过程，这就是总收率长期上不去的根本原因。加之真菌菌丝对甾体化合物的吸附作用（至少10%被丢失），国内业类长期以来忽视这一问题的存在。直接造成我国薯蓣植物药源——薯蓣皂素资源的浪费。

其次，关于工业生物催化分两阶段进行的优点早已有理论与实际应用的研究，但国内在氢化可的松生产上几十年来一直保残守缺，不图革新。该工艺将微生物的生长阶段同实际操作的生物转化阶段分开进行具有如下优点：
（1）    去除了生长阶段可能导致的对底物和/或产物有害的影响因子；
（2）    优化选择的活细胞浓度对应于转化速率的过程控制很直观，且在细胞悬浮液中反应速率都较高；
（3）    不需要无菌条件，因为缺乏微生物生长培养基；
（4）    从简单缓充液介质分离代谢物较从复杂培养基中的分离操作容易得多；
（5）    个别发酵参数，如pH，通气量等可在没有因为微生物生长（或影响微生物生长）的条件下进行优化。

 

自2003年直到现在，本实验室优选出新月彎孢霉AS3.4381在2L，5L和10L玻璃罐静止活菌丝磷酸缓冲液介质两轮转化RS制氢化可的松，收得率达57.9%(7批克量制备实验平均值)（国际水平60%）；化学水解RSA为RS基本上为定量，添加低物RS热溶解所用有基溶剂不是乙醇，且在添加到简单缓充液介质转化前已被减压回收，制成了适合于C11-位羟基化易于反应的RS微细结晶底物溶液，明显减低了较高浓度乙醇对活性菌丝的“毒性”作用，导致该生物催化剂可以重复利用；因为菌丝细胞吸附的甾体RS作为诱导剂，可重新合成部分羟化酶，再加上原有菌丝在诱导生长培养基持有的酶活性的加合，就造成了甾体底物在同一批菌丝可以在合适的磷酸缓冲业中序列生物转化2-3批底物溶液，有效提高了氢化可的松的产能。

新近，本实验室基于上述 “生物催化分两阶段进行”的理念，又成功地开展了底物用RSA，改进底物添加方式的整合新月彎孢霉加上分开培养的犁头霉活性菌丝“协同转化”，以及单独用可酶法水解RSA的新月彎孢霉生物制造革新工艺（此前文献很少报道），经实验室克量转化RSA制氢化可的松制备实验稳定可重现的结果，收得率达52-53%，显然有国内业内的开发利用价值。

为什麽国内长期以来我国氢化可的松产业经济发展对技术进步反应迟钝？其一，企业缺乏这种“生物制造”的资格专业技术人才，对微生物菌种的定向遗传选育及生物催化酶活力的代谢调控知识缺乏；其次，甾体药物原料药长期依赖薯蓣皂素的半合成工艺，形成了重化学合成，轻“生物制造”的传统；第三，国有企业习惯性的“垄断”意识作祟，搞“小王国”，缺乏国家全局观念，即从生物资源开发到甾体药业产业经济发展没有全局观念，单纯从自身企业利益出发，搞小圈子，不诚心依靠真正有实力的科研院所，固步自封，没有能力搞生物制造的创新研发。

据粗略估计，全国近年每年有3000吨薯蓣皂素资源可利用，伴随着环境保护的严格规范执法，薯蓣皂素生产呈下降趋势，导致薯蓣皂素产品价格呈现又一轮上涨（50万元/t)。所以，氢化可的松产业经济发展前景堪优，横向与“地奥心血康”（利用同一生药干黄姜片）比较，前者每年耗用300吨薯蓣皂素产出60吨氢化可的松产品，按出口价400万元/t,共计2.4亿元；而后者耗用生药原料折算为400吨薯蓣皂素，“地奥心血康”药品销售收入达10亿元以上，且药渣据说还可提取1%的薯蓣皂素，具有生物炼制的先进性，其商业经济优劣不言自明。如打开欧美出口市场，对生药的原料需求竞争必将进一步加剧，要从全局权衡利敝。故所以 当务之急是提高我国薯蓣植物药源的有效利用效率

我国氢化可的松产业经济出路何在？改革旧工艺，开发利用上述新工艺，至少在对现有设备工艺改动不大的情况下，在现有产出量的基础上可提高氢化可的松收得率5-7%，可降低单耗及能耗，产品更有竞争力；加强在氢化可的松基础上的高效新型糖皮质激素产业链的延伸，适度降低出口，减少进口，真正为国内全民提供先进甾体治疗医疗保健服务。

 

 

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