癌症的基因治疗

              杨顺楷 四川成都

癌症的基因治疗是一种对患者的基因型，借助加入、敲除，或者替换一个特定基因的基因修饰疗法。基因治疗首要须得考虑的是遗传疾病因素，例如囊性纤维化和肌肉萎缩症。可以合理的设想，它们似乎就是合理的靶标。因为借助一种正常的基因，引入细胞，从而影响组织和细胞器，发挥作用。自然这些手段都同这些疾病相关联。

虽然已经有好几个遗传疾病，是有希望进行临床试验的，然而现实却是已经将基因治疗，几乎都集中在带有较复杂的遗传基础，较为通行的疾病方面。关注度高的自然是癌症。例如，美国早在2000年3月，开始进行的350个基因治疗临床试验项目，其中67%均属癌症治疗。我们在前面介绍的内容，已经知道肿瘤细胞缺乏功能肿瘤抑制基因，其产物抑制正常细胞的生长。正如囊性纤维化细胞，须得借助采样野生型CF基因，才能够回复正常。

野生型CF基因，通过获得一个野生型肿瘤抑制基因，如p53就能够将肿瘤细胞，转化成为非恶变状态的细胞。该野生型的p53能够通过感染带有基因的病毒，事实上它已经工程化，被释放进入肿瘤细胞；从而使细胞负载有病毒的p53抑制基因，对于恶变细胞在细胞培养和实验动物条件下，均能够恢复正常生长。现在已经进行过的负载有病毒的p53 临床试验表明，至今还没有获得令人满意成功的试验研究病例。这一种方式的基因治疗，其主要障碍在于现行的载体释放的替代基因到肿瘤细胞，尚不能够高效到足以获得显著的临床应答。

现在介绍另外一种借助遗传修饰的基因治疗方案，那就是称为ONYX-015的腺病毒基因治疗方案。与别的病毒一样，腺病毒编码的蛋白质，干扰宿主的防卫机制。E1B是一种经由腺病毒，结合p53编码的蛋白质。它无论是从停止细胞周期，还是触发细胞凋亡，均起到保护p53的作用。如果考虑到腺病毒缺失E1B基因，可能发生对细胞的感染。当其有足够的细胞产生正常的p53蛋白，可以期望无论是通过细胞周期 ，或者是经由细胞凋亡，两种情况下杀死的肿瘤细胞，以及负载有病毒的肿瘤细胞，均阻碍其过程。现在认为，在有多种类型的癌细胞存在时，可能发生缺失p53细胞。

可以期望，这种遗传替换的腺病毒在导致宿主肿瘤细胞裂解，并释放出感染病毒颗粒，从而使得p53防卫细胞得以正常复制，以达到抑制肿瘤细胞的治疗目标。可以说，这已经是正在发生的事件。这与使用简化的基因载体病毒不一样，当导致它们的裂解作用，并最终破坏肿瘤细胞，这些裂解病毒颗粒能够感染附加的肿瘤细胞。预临床试验表明，工程化的腺病毒，较之正常细胞和移植到小鼠体内，破坏人肿瘤组织，具有高100倍培养缺失p53的细胞毒性。

一项主要的ONYX-015临床试验，针对患者头部和頸部的鳞状细胞癌试验结果，表现出相当好的成功。在该实验研究中，应用ONYX-015 治疗方案，结合标准程序化疗，对于治疗这种类型的肿瘤原本并不是很有效。该结合治疗方法在大多数患者，有一种显著的应答结果（至少减少50%的肿瘤物质），其中还包含8位具有完全应答患者。若干位其它肿瘤特异性裂解病毒（肿瘤消解）临床试验研究正在进行中，包括不宜实施的前列腺癌和脑癌。

             （完）