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《现代遗传学——前沿与启迪》第15章 真核生物中的基因表达调控 压题故事:脂酰化修饰广泛存在于组蛋白中并具有重要的调控作 精选

已有 4389 次阅读 2022-11-22 11:02 |系统分类:教学心得

表观遗传学是指不改变DNA的序列,但是可以通过DNA或者组蛋白的化学修饰等来影响基因的表达的一门遗传学的分支学科。这些化学修饰,如磷酸化、乙酰化修饰、甲基化修饰等。附加在DNA或者蛋白质上的基团虽然非常小,但对基因表达的影响却非常大,它们可以改变蛋白质的功能如酶活性或者稳定性等。在研究表观遗传调控的分子机制过程中,华东师范大学生命科学院的翁杰敏教授,花费了近30年的心血,集中研究了在转录调控过程中DNA及组蛋白上发生的各种化学修饰是如何产生及去除的,这种改变在基因表达中有什么功能。近年的研究发现组蛋白上除了乙酰化修饰之外还存在着一系列的短链脂肪酸的修饰,且这些新发现的化学修饰与代谢及调控转录关系非常紧密。细胞的代谢的差异可以产生不同的化学修饰,从而可以影响细胞的转录活性,最终改变细胞的状态;细胞也可以通过不同的修饰介导的转录改变去适应环境的改变。

这些新型的化学修饰的发现也提出了新的科学问题,即这些新的化学修饰是由新型的修饰酶催化并去除的吗?经过艰苦的努力,翁杰敏教授及其团队发现,这些新型的组蛋白脂酰化修饰主要是由之前已经发现的组蛋白乙酰化酶催化,其可逆的去除也主要是由之前发现的组蛋白去乙酰化酶家族成员(I型组蛋白去乙酰化酶)催化。也就是说,传统意义上的组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶也是组蛋白脂酰化酶和去脂酰化酶。更准确地说,组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶的底物还包括很多非组蛋白,它们同时也是在进化上保守的蛋白质脂酰化酶和去脂酰化酶。下面,我们就看一下翁杰敏教授及其团队的新发现:

脂酰化修饰广泛存在于组蛋白中并具有重要的调控作用

中心法则是生命过程的核心机制,其核心内容是生命的遗传信息储存于 DNA,但要经过转录形成 RNA(信使 RNA)才能指导蛋白质的合成。因此基因表达调控特别是转录调控对生命过程来说就显得尤为重要。在真核细胞中,为了能把很长的 DNA 分子储存于微小的细胞核中,DNA 分子与一类富含碱性氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)的被称为组蛋白的小分子蛋白质结合形成折叠程度不同的染色质结构。染色质折叠虽然有助于DNA储存和稳定性,但也给转录合成 RNA造成了很多障碍,而改变染色质折叠程度 并促进转录的一个重要机制是对组蛋白进行化学修饰,如乙酰化、甲基化和磷酸化等。 在众多种类组蛋白化学修饰中,赖氨酸的乙酰化修饰因其存在的广泛性和重要性长期以来备受关注。这种修饰以代谢中间产物乙酰辅酶A 为供体,在乙酰转移酶的作用下将乙酰基团转移到赖氨酸的侧链氨基上。赖氨酸通常可以通过其侧链氨基与DNA结合或者参与蛋白质的相互作用,而乙酰化修饰中和了赖氨酸上的电荷并改变了其性状,使得染色质的结构更加松散,从而促进转录过程。

近年来在组蛋白修饰(histone modification)领域的一个重要进展就是发现组蛋白赖氨酸不仅存在乙酰化修饰,还存在一系列类似于乙酰化的短链脂肪酸修饰,如甲酰化、 丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、琥珀酰化等。这类修饰主要由美国芝加哥大学赵英明教授团队通过质谱分析发现并鉴定,目前统称为脂酰化修饰。与乙酰化修饰一样,酯酰化修饰的共同特点是以相应的脂酰辅酶A(如丙酰辅酶A、巴豆酰辅酶A等)为酰基供体,在脂酰转移酶的催化下将相应的脂酰基团转移至赖氨酸侧链氨基。由于所有的脂酰辅酶A均属于细胞重要代谢通路的中间产物,组蛋白脂酰化修饰的广泛性一方面表明代谢与基因表达调控存在密切关系,另一方面也产生了新的科学问题:这些新型脂酰化修饰是如何被调控的,它们在基因表达调控方面有什么作用?

目前的研究表明,与经典乙酰化一样,组蛋白脂酰化也广泛参与基因表达调控。以图15-1中的巴豆酰化为例,美国洛克菲勒大学Allis 教授实验室体外和细胞研究结果表明,组蛋白巴豆酰化具有比乙酰化更强的促进转录的活性。翁杰敏教授实验室发现组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylaseHDAC)家族成员HDAC13是细胞中主要的去巴豆酰化酶,并通过对HDAC1HDAC3的酶活性中心改造,获得了一个具有增强的去巴豆酰化活性但丧失去乙酰化活性的 HDAC1 HDAC3 突变体,这样的突变体在细胞中过表达能下调组蛋白巴豆酰化水平,但不影响组蛋白乙酰化水平。重要的是,过表达这样的突变体可以显著降低细胞整体转录水平及许多基因的转录水平,表明巴豆酰化修饰在细胞基因表达的激活过程中具有重要作用。这些工作既证实了脂酰化修饰在基因表达调控中具有重要作用,也为未来阐明脂酰化修饰的生物学功能、分子机制、代谢与生命健康的关系提供了新的视野。

图15-1.png

15-1 组蛋白巴豆酰化调控基因表达的分子机制

ap300/CBP/MOF既能催化染色质中组蛋白乙酰化也能催化其进行巴豆酰化修饰。调控因子如BRD4能特异结合乙酰化的组蛋白,而调控因子如AF9DPF2能选择性结合巴豆酰化修饰的组蛋白。这些调控因子能通过结合乙酰化或者巴豆酰化修饰的组蛋白被招募到靶基因,并促进基因表达。(b)如果在细胞中特异表达具有去巴豆酰化修饰活性但丧失去乙酰化 活性的组蛋白去乙酰酶突变体HDAC1-VRPP,则能抑制基因表达,表明组蛋白巴豆酰化修饰在转录激活中具有重要作用。CBP. CREB binding protein 环磷酸腺苷反应元件结合蛋白;MOF. males absent on the first 雄性第一次缺乏;BRD4. bromodomain containing 4 含布罗莫结构域蛋白 4Ac. Acetylation 乙酰化;Cr. Crotonylation 巴豆酰化;HDAC1-VRPPhistone de-acetylase 1 respondents reported age-based mutant 组蛋白去乙酰化酶 1-基于年龄报告的反应突变;AF9. ALL-1 fusion gene 9:全 1 融合基因




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