几乎所有基因的功能都是由蛋白质来实现的。很多蛋白质又是以酶的形式发挥其生物学功能。所以基因表达就是基因通过转录生成信使RNA（mRNA），再以mRNA为模板，通过翻译mRNA携带的密码，合成蛋白质。

酶具有高效性和专一性等特点。酶的这些特点其实是由其氨基酸序列所决定的。人们就想是否可以通过定向的替换这些酶的个别氨基酸以达到人工设计酶的结构，运用异源酶对非天然底物进行催化，从而获得所需要的产物呢？

上海交通大学生命科学技术学院冯雁教授团队，采用标准化和模块化的元素在生物系统中重构了所需的人工合成体系，通过合成生物学工程化的系统设计，为完善药物创新和优产提供了变革模式。他们完美地改变了酶与底物结合的结构，纠正了导致酶对非天然底物催化活力低的不利结合构象，使井冈霉烯胺的合成能力提高了35倍。

蛋白质的人工定向进化

蛋白质作为中心法则的终产物，是机体中生理生化过程的实现者。科学家惊奇地发 现，尽管从微生物到高等生物存在巨大的表型差异，但同种功能蛋白在序列和结构上存 在明显的分子进化相关性；蛋白质组成的若干微小差异可能导致蛋白质功能的巨大变化，直至影响生物表型。这样经历上百万年的分子进化过程是否可以在实验室中实现 呢？2018年的诺贝尔化学奖授予美国科学家 Frances H. Arnold，因为她首先提出了酶分子定向进化的概念，即采用易错PCR（error-prone PCR）方法，在试管中模拟达尔文进化过程，通过随机突变和重组，构建基因突变库；并按照特定需要给予选择压力，筛选出具有期望特征的蛋白质（酶），实现了分子水平的模拟进化。这一进展不仅发展了生物大分子的进化理论，也为医药、化学、能源、材料等产业提供了新的酶资源。

上海交通大学冯雁教授从酶学、生物信息学和生物物理学等多角度探讨了酶活性、稳定性及底物选择性的复杂关系，发现了系列蛋白酶家族的分子进化规律，揭示了新颖的酶催化和调控机制；并将以蛋白质结构为基础的理性设计和以序列为基础的随机突变相结合，提出了“酶活性中心稳定化”、“活性中心loop 重塑”、“关键基序导向的定向蛋白质模块组装”等酶生物功能强化的分子设计新策略，成功构建了水解酶、 糖苷酶、氨基转移酶等酶家族的超天然功能酶库，获得了功能明显改善的超天然进化酶（图 10-1）。

图 10-1 蛋白质分子设计进化塑造超天然酶功能

通过对酶底物识别机制的研究，寻找到酶活性中心与底物作用的关键氨基酸；采用蛋白质分子进化手段对酶分子（a）天然底物（蓝色）结合区域的关键氨基酸残基进行设计进化，突破了酶识别天然底物的限制，获得了可以识别非天然底物（红色）的超天然酶（b）或功能明显改善的进化酶

研究蛋白质进化规律或研究生物大分子起源，将蛋白质家族的序列-结构-功能信息进行系统整合，并通过蛋白质快速合成验证，才能探索生物大分子进化对机体的影响和控制，进而拓宽新功能蛋白的产生路径，开创生物产业新纪元。