请你仔细看一下你的双手。我们的每只手都有5根手指，除了拇指有两个指节外，其他的4根手指都是三个指节。有意思的是，在世界上有那么一小群人，他们应该长三个指节的手指也只有两个指节。这些缺一个指节的人个子也比其他人矮小很多。这种遗传现象在1903年被首次发现，但是其原因是什么，困扰了医生和遗传学家们将近100年。中国科学院院士、上海交通大学Bio-X研究院的贺林教授通过仔细研究，解开了谜底，知道了答案。

揭秘百年遗传之谜

人类家族性 A1 型短指（趾）症是 1903 年发现的第一例符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病（图 2-1）。在全世界各地，均有因遗传因素造成的骨骼发育不全的患者，A1 型短指（趾）症只是其中一种。患者的手指和脚趾比正常人短一指节，在 X 射线下，手指中间指节短得几乎看不出来，甚至还会与远端指（趾）节融合。该病长期以来作为典型案例出现在各国遗传学和生物学教科书中，世界各国科学家都在根据自己掌握的病例家系来寻找致病基因，却屡遭失败，被称为“百年遗传之谜”。

图 2-1 人类家族性 A1 型短指（趾）症——1903 年发现的第一例常染色体显性遗传病

患者的中间指（趾）节缩短，甚至与远端指（趾）节融合（a），且短指（趾）症患者身高显著低于正常同胞（b）。图 c 为A1 型短指（趾）代表性家系图谱，其中完全填充的正方形为男性患者，完全填充的圆形为女性患者，无填充表示个体表型正常，斜杠表示该个体已经过世

贺林研究团队自 1999 年起，对分布在我国贵州、湖南等地的 3 个 A1 型短指（趾）症家系进行了系统研究，2000 年首先将 A1 型短指（趾）症基因定位在人类 2 号染色体长臂的特定区域，2001 年发现和克隆了导致这一病症的基因——IHH 基因，发现它的三个不同突变位点均能导致 A1 型短指（趾）症的发生，在世界上首次揭示了该基因的致病机制。在随后的数年，团队通过对短指（趾）小鼠模型的“体内”和细胞的“体外”研究，发现了 A1 型短指（趾）症致病基因 IHH 的点突变，造成骨骼组织中 Hedgehog信号能力和信号范围发生改变，最终导致中间指（趾）节的严重缩短甚至消失。