最近，大家都在讨论女博士研究生什么时候生孩子比较合适。其实我个人觉得，假如这个女博士生是你自己的女儿或者儿媳妇的话，你觉得她应该什么时间结婚生孩子合适呢？将心比心就好，没有必要非要规定她上学时候生孩子，还是工作以后若干年再生孩子。

其实从优生优育的角度讲，女生早生孩子还是有好处的。由于每个女性一生能够生成几个卵子是在出生前就已经决定了。出生后这些在卵巢中的卵母细胞待女性性成熟之后，每个月经周期都会成熟一个。这样，由于女性的卵细胞长期停留在第一次减数分裂的时间长达15年至50年不等，有人说，这样在减数分裂的过程中造成染色体不分离的概率就随着母亲的年龄越来越大。所以女孩子当母亲的年龄不宜过大。

那么，男孩子当父亲的年龄应该在什么时间比较合适呢？

我们先认识一个大名鼎鼎的德国医生：Wilhelm Weinberg。对他就是Hardy-Weinberg定律的发现者之一。

 图1、 Weinberg(左)和Haldane(右)

100多年前，Weinberg就报告说，在德国家庭中，最小的孩子患短肢侏儒症（软骨发育不全）的概率似乎高于老大。几十年后，英国遗传学家J. B. S. Haldane又观察到了另一种不同寻常的遗传模式。他通过家系研究，发现血友病的新突变更多地发生在男性身上。这两个观察结果表明，随着父母年龄的增长，儿童罹患遗传性疾病的风险更大，而且父亲比母亲更有可能为其子女提供新的突变。

在随后的几十年中，Weinberg和Haldane的观察结果得到了其他研究的支持，但人们并不能得出结论。在父亲与母亲之间追踪孩子的新突变充满了不确定性，并且缺乏适合研究父母年龄与新突变之间联系的家庭。这些因素阻碍人们进一步将父母年龄与新发突变之间得出明确的结论。

2012年，基因组学和DNA测序技术的发展让这一切具有了实现的可能，人们通过提供了家庭内新突变起源的非常详细的证据，开始证明Weinberg和Haldane的假设是正确的。这项工作是这样完成的。冰岛的一个遗传学家团队研究了78个“三人组”：父母及孩子组成的家庭组合（图2）。对于某些家庭来说，是三代人的数据，包括一个孩子及其父母和至少一组祖父母。研究人员用从总共219个个体中的基因组序列入手，用从血细胞中分离的DNA确定每个个体的完整基因组序列。由于每条染色体存在两个拷贝（即人类基因组的两个拷贝），因此它们的数据实际上包括438个基因组序列。

 图2、三人组组成方式家系图。

方块代表男性，圆圈代表女性。

有了这些基因组序列，研究人员就可以梳理新的或从头突变的数据。这是一种独特的DNA变异，存在于儿童身上，但不存在于其父母身上。他们研究的重点是点突变，或DNA代码中一个字母的变化，以及DNA复制过程中可能发生的变化。例如，腺嘌呤（A）变为鸟嘌呤（G）（图3）。

图2概述了冰岛遗传学家发现过程的逻辑，显示了三人家庭中每个成员的DNA片段。每个人都有片段的两个副本。请注意，母亲中的副本M1具有SNP（绿色字母），可将其与副本M2区分开来。类似地，有两个SNP（紫色字母）区分父亲的这个片段的两个副本。比较孩子和父母，我们看到孩子从母亲那里继承了复制件M1，并从父亲那里复制了F2。 仔细看看孩子的两个片段副本，你会注意到一个新发生的情况。有一个独特的突变（红色字母），发生在孩子身上而不在父母身上。这是一种全新点突变。这是从鸟嘌呤（G）到胸腺嘧啶（T）的突变。我们可以看到该突变出现在父亲身上，因为它出现在该段的F2副本上。

 图3 染色体上的某一短片段DNA。

每个人都有两个片段的副本。在母亲中，这些被标记为M1和M2；在父亲，F1和F2。这个孩子继承了母亲的M1副本和父亲的F2副本。儿童中的F2代带有新的点突变（红色）。区分不同拷贝的单核苷酸多态性（SNP）以绿色（母亲）和紫色（父亲）显示。

图2中的新突变是在何时何地出现的？我们的大部分身体都是由体细胞组成的，这些体细胞构成了从大脑到血液的一切。然而，我们还有一种称为生殖系的特殊细胞系，它们分裂产生女性的卵子和男性的精子。在体细胞生长和发育过程中分裂的体细胞中出现的新突变不会传递给我们的后代。然而，生殖系中发生的新突变可以传递给后代。图2描述的突变出现在父亲的生殖系中。

根据三人家庭的基因组序列数据，冰岛遗传学家做了一些非常惊人的发现。首先，在该研究的78名儿童中，他们共观察到4933个新的点突变。 每个孩子携带大约63个其父母没有的新突变。其中大部分发生在基因组的安全区域，只有很小的机会造成健康风险，但4933个突变中的62个突变可以导致基因发生潜在的破坏性变化，它们改变了编码蛋白质的氨基酸序列。其次，在可以归属于父母的突变中，平均有55个突变来自父亲，而14个来自母亲。这些孩子继承了父亲近乎四倍于母亲的新突变。冰岛团队确认了Haldane在90年前提出的预测。

基因组序列的结果还允许团队验证Weinberg的另一个预测，即突变的频率随着父母的年龄而增加。对于每个三人家庭，研究人员都知道受孕时母亲和父亲的年龄。当控制父亲的年龄一致时，他们的研究没有发现，突变的频率会随着母亲的年龄而上升。年龄较大的母亲并没有产生比年轻母亲更多的新的点突变。（已知年龄较大的母亲比年轻母亲产生更多的染色体畸变，例如导致唐氏综合症的21号染色体的额外拷贝）。他们又在母亲年龄一致的基础上，观察了突变与父亲年龄的关系。结果显示，父亲年龄越大，新点突变的频率越高（图4）。二者之间具有显著的统计学意义。事实上，父亲的年龄每长一岁，孩子将多获得两个新的突变。一位20岁的父亲将为他的每个孩子传递大约25个新突变，但是一个40岁的父亲将传递大约65个新突变。Weinberg在100年前的观察也得到了证实。

图4 每个孩子中新点突变数量（y轴）与孩子父亲年龄（x轴）的关系。

每个点代表78个被研究儿童中的一个。对角线表示随父亲年龄增长的新突变率。

为什么父亲的年龄很重要，而母亲的年龄似乎对新的点突变频率没有影响？答案在于男性和女性形成配子的方式不同。雌性哺乳动物中，卵子生成的过程大部分发生在女性出生之前。因此，当一个女人出生时，在她的卵巢中有一组卵子前体细胞，这些前体细胞将进一步成熟为卵细胞而无需DNA复制。对于一个女性，从她怀孕到卵巢卵细胞形成的角度来看，大约有24轮细胞分裂，其中23轮有染色体（DNA）复制，有机会出现复制错误或突变。所有23轮染色体复制都发生在女性出生前，因此在她出生后DNA并不复制，并且随着年龄的增长没有其他突变的机会。因此，年龄较大的母亲不会比年青的母亲带来更多新的点突变。

精子的产生过程则完全不同。产生精子的细胞分裂在人的整个一生中都会持续存在，并且精子形成中的细胞分裂比卵子形成次数更多。20岁男性所产生的精子从受孕开始，经历了约150次DNA复制，几乎是20岁女性产卵的7倍。当一个人40岁时，他的精子DNA的复制可能将超过同一年龄妇女的卵子复制次数的25倍。因此，随着父亲年龄的增加，在这些多余的细胞分裂和DNA复制期间发生新的点突变的风险更大。

冰岛遗传学家所做的卓越项目最后有一个转折点。他们选择研究的78个三人家庭中，大多数的孩子都患有遗传性疾病。其中包括44名患有自闭症的儿童和21名患有精神分裂症的儿童。对于所有这些孩子，他们的亲属中没有这些疾病的其他病例，这表明他们的病情是因为新突变产生的。正如预期的那样，研究人员观察到父亲的年龄与疾病风险之间存在相关性，即年长的父亲更容易生出患有自闭症和精神分裂症的孩子。在一些情况下，儿童和父母的DNA数据也使研究人员能够识别可能导致疾病的基因的特定新突变。例如，一名自闭症儿童遗传了EPH受体B2（EPHB2）基因的新突变，该基因在神经系统中起作用，并且在已确诊的自闭症儿童中发现了该突变。

这项研究给我们每一个人都敲响了警钟。社会的进步也会影响进入人类基因库的新突变的数量。如果男性选择，为了接受更高等教育或建立自己的职业生涯，也就是我们常说的，先立业后成家，推迟当父亲的年龄，那么你的孩子中产生新突变数量就会相应增加。众所周知，不孕症也会随着年龄的增长而上升——正如人们经常说的那样，一旦她过了青春期，女性的“生物预警钟”就会滴答作响。冰岛遗传学家的故事还告诉我们，男性的生物预警钟其实也一直在滴答报警，只不过我们没有关注罢了。

对那些真的想先立业后成家的男士们，若想有一个健康的宝宝，你可以趁年青，早点儿把你的精子冷冻起来，等将来需要的时候再用。这样，就会避免你的孩子有过多的新发突变。