表观遗传学的先驱：童第周

童第周是我国实验胚胎学的主要奠基者，1930年赴布鲁塞尔大学，师从著名生物学家布拉舍（Brachet A）研究胚胎发育早期，卵细胞的各种特性对受精卵胚胎发育的影响，即卵细胞的细胞质对受精卵细胞核分化发育的作用。他始终坚信“在漫长的生物进化过程中，细胞核和细胞质共同生活在一起，成为一个整体，它们应当各有各的功能，并有相互的作用和功能”。童第周早期形成的这个学术思想贯穿了他一生的研究方向。

童先生最著名的研究是应用细胞核移植技术开展的“核质杂种鱼”的研究。1938年，德国生物学家斯佩曼（Hans Spemman，1935年获诺奖）提出胚胎细胞核移植的方法研究胚胎分化发育的思想。1952年，美国科学家伯内格斯（Briggs R）和金（KingTC）成功地用二栖类动物豹蛙（Rana Pipiens）的囊胚细胞的核，移植到同种去核卵细胞中，这个核移植卵细胞，最终发育成了成体蛙。首次证明了二栖类动物的胚胎细胞核仍具有个体发育上的全能性。1962年英国牛津大学的科学家戈登（John Gurdon）进一步证明，用蝌蚪的小肠细胞核移植到去核的蛙卵中，形成的“重组卵细胞”最终也可发育成成熟的蛙。从而证明了成体细胞核仍保留分化上的全能性。戈登的研究是导致1996年克隆绵羊多莉的诞生的先驱性工作。2012年，戈登因首先“发现成熟细胞可被重编程变为多能性”，而获得了诺贝尔医学奖。

与伯内格斯-戈登等用核移植技术克隆动物的研究方向不同，童第周仍然坚持他早期的研究兴趣，利用细胞核移植技术研究细胞质对细胞核分化的作用。1，1963年，童第周在金鱼→金鱼和鰟鮍鱼→鰟鮍鱼的同种核移植上都获得了成功，建立了鱼类的核移植技术；2，在上述工作的基础上，童第周开展了“核质杂种鱼”（Nucleocytoplasmic Hybrids）的研究。首先开展的是亲缘关系较远的鰟鮍鱼→金鱼的种间核移植研究；后又选择了亲缘关系较近的鲤鱼和鲫鱼之间进行卵细胞核移植研究。这二类核质杂种鱼的研究都获得了许多创新性的研究成果。

童第周在他晚年写的“细胞质对细胞核的活动和遗传性状表现的作用”的总结报告中，非常严谨而又明确地描述了他们的工作：“在鱼类，金鱼和鳑鮍鱼（Rhodeusd sinensis）属于不同的亚种。金鱼核移入去核的鳑鮍鱼卵，发育的胚胎为鳑鮍鱼性状。…鲫鱼和鲤鱼属于不同属，鲤鱼核移入去核的鲫鱼卵，卵子能发育为正常成鱼，它的性状有类似鲤鱼，如有须；有的为中间型，如侧线所点的鳞片数。这样核质配合的杂种鱼能产生有正常功能的生殖细胞。根据这一实验结果，我们可以得出以下结论：（1），不同种间的核质杂交，能发育为正常成鱼；（2），遗传性状的出现，细胞核和细胞质都有作用；（3），体细胞核可以成为生殖细胞核，它们之间没有性质上的不同。”显然，童第周认为，他们的研究已经清楚地证明了，卵细胞的细胞质对细胞核及胚胎发育和遗传性状的表现，有明显的影响；

1973年起，童第周开始与美国Temple大学的牛滿江教授合作，进一步研究细胞质内哪些化学物质对细胞核的活动产生影响。他们确定首先研究卵细胞质中的mRNA的作用。实验选择在鲫鱼和金鱼中进行，因为它们虽是同属，但在形态上有明显可见的区别：金鱼是双尾鳍（隐性性状），鲫鱼是单尾鳍（显性性状）。研究发现，从鲫鱼的成熟卵中提取mRNA，注入金鱼受精卵，该受精卵发育成的鱼中，有33.1％的单尾鱼，这种单尾鱼第二年自交可产生38.6％的单尾和单尾变异鱼。用同样的方法，将不同属的鲤鱼卵子中的mRNA注入金鱼受精卵，结果也获得了22％的单尾鱼。肝同功酶（LDH）检查的结果表明，注射了鲤鱼卵mRNA的金鱼肝LDH中出现了杂交鱼特异性的同工酶。这说明外源mRNA诱导的变异不仅限于外部形态，也表现为内部器官的遗传特征的变化。童-牛合作还进行了一些其它研究，结果都证明细胞质内的分子（mRNA及胞质DNA）对受精卵的分化、发育有明显影响。童-牛的这项研究是世界首创，其研究结果，遭到国内外一些科学家的质疑，主要责疑牛满江提供的mRNA不纯（现在看来，正是这种“不纯”才使实验可能获得成功，现代表观遗传学的研究已确认，各种非编码RNA是表观遗传现象的重要机制之一），但更多地还是因为童-江的这些创新成果超越了那个时代对遗传现象的认识，与那个时代的遗传及发育生物学的主流意识形态相悖。

近10多年来，表观遗传学（Epigenetics）的发展证明，在DNA结构不变的情况下，基因组外的各种因素，如DNA甲基化、染色质结构变化、尤其是各种非编码RNA等的表观遗传修饰，对基因表达及生物体的性状具有某种可遗传的重要影响。这证明了童第周及其合作者们在半个世纪前开始的，关于“细胞质对细胞核的活动和遗传性状表现的作用”的系列研究及其结论，是超前的和完全正确的。表观遗传学已成为当代遗传学和发育生物学研究的热点和前沿领域。可以毫不誇张地认为，童等周是表观遗传学的先驱，他和他的合作者们的贡献，应当写入表观遗传研究的历史中。

参考文献：

1，《童弟周文集》，学术期刊出版社，1989年

2，李佑华：生命奥秘的探索者—牛满江，中国农业科技出版社，1988年

3，童第周：生物科学与哲学，中国社会科学出版社，1980年8月第1版

童弟周简介：

1902年出生于浙江省斳县1927年毕业于上海复旦大学，1930年赴比利时布鲁塞尔大学留学，于1934年获博士学位。回国后曾先后任山东大学、中央大学医学院、同济大学生物系、复旦大学生物系教授。1948年被选为中央研究院院士，1955年当选中国科学院学部委员（院士）1957年任中国科学院生物学部主任，1977年任中国科学院副院长。第一、二屆全国人大代表，第三、四、五届全国人大常委，第五屆全国政协副主席。1979年在北京去世，享年78岁。