嵌合胚胎：干细胞研究的重大进展

在目前临床器官移植技术日趋成熟的情况下，全球性的供者器官短缺的问题日显突出。据估计，目前世界上需要进行心脏器官移植的患者中，有高达80％以上的心脏病人在等待合适供者器官中死亡。在10多年前人们曾致力于异种器官移植研究，希望可以用动物的器官代替人器官进行移植。由于猪的器官在大小上与人类比较匹配，所以猪器官被认为可能是合适的供体。但由于人免疫系统对猪器官的免疫排斥非常强，抗同种异体器官排斥的免疫抑制方法难以控制。一些基因和分子水平的攺造、修饰仍无法有效地控制异种排斥的发生。

世记之交，干细胞研究和克隆技术的一系列突破使人们对再生医学人造器官的前景产生了许多期待。尤其是利用胚胎干细胞在体外分化、发育形成的所谓“治疗性克隆”，以提供可供移植的供体器官，被认为是一个方向。但干细胞要在体外正常分化、发育成完整的（包括肌肉、神经、血管）、功能复杂的实体器官，并能适合临床应用是非常困难的。正当解决供者器官短缺问题陷入困境的时刻，最近一种新的干细胞操作技术的出现似乎为打破僵局提供了希望。

2010年，日本东京大学干细胞科学家Nakauchi的研究小组在Cell上发表一篇极其具有创新性的文章，他们报道用大鼠的干细胞注入胰腺发育缺陷的小鼠胚胎（apancreatic mouse embryos），这个嵌合胚胎最终在小鼠体内发育成具有大鼠胰腺的大-小鼠嵌合体。英国剑桥大学的发育生物学家、诺奖得主John Gurdon在《遗传与发育的新观点》杂志中撰文，对Nakauchi研究小组的这项工作给予了高度评价，认为：“这个工作为在发育中的动物中获得人器官铺平了道路。”这个研究小组今年2月又在《美国科学院学报》（PNAS）上发文报道他们己成功地用一个猪种的干细胞注入胰脉发育缺陷的另一猪种的胚胎，这个嵌合胚胎最终也成功地发育成带有干细胞源胰腺的嵌合猪。在这些研究的基础上，Nakauchi最近计划用这项技术制造人-猪嵌合体，以制备人的胰脏，并从中获取人胰岛细胞，用以治疗人的I型糠尿病。如果获得成功，这项技术将扩大到制造人的肾脏和心脏。新近（6月28日）出版的Science杂志用“嵌合体胚胎可能会很快火起来”（Chimeric Embryos May Soon Get Their Day in the Sun）为题报道了Nakauchi小组的工作，并发表了同行学者的评论。美国奥勒冈健康与科学大学的干细胞科学家Grompe认为，用嵌合动物获取组织和器官是非常可行的方法，如果Nakauchi小组的设想获得成功，他的方法肯定比胚胎在体外分化形成“治疗性克隆”的方法优越得多。美国弗吉尼亚的Revivicor再生医学公司（以研究异种移植为主）的CEO Ayares认为，在各种再生医学的方法中，“Nakauchi的方法有可能首先达到临床应用。”斯坦福大学的干细胞研究者Sean Wu说，Nakauchi的这项技术是“非常奇妙的”，这是从iPS细胞产生人的组织细胞的“一个非常合符逻辑的方法。”

但Nakauchi小组的这项研究面临若干伦理方面的问题。根据日本现行的干细胞研究法规，只允许在体外将人和动物的干细胞混合不超过14天，而在体内进行这类研究则是禁止的。6月18日，日本伦理委员会向政府部门提出放宽对人-动物嵌合体研究的建议。但依程序，即使获批也至少需1年的时间。这使Nakauchi非常焦虑。他创建的“嵌合胚胎”技术的关键是用遗传工程技术获得“器官发育缺陷胚胎”，而他说在他们已发表的文章中，己经把进行这种操作的路线图描绘得很详细。据他讲，他知道至少有一个中国的干细胞研究小组计划追踪开展这项研究。为了保持他在这项研究中的领先地位，他不得不跑到美国去寻求支持。目前他已经获得了加卅再生医学研究所提供的620万美元为期6年的资助，（此项资助必需在美国加卅使用）他计划在斯坦福大学建立一个实验室开展此项研究。在美国虽然没有制造人-动物嵌合体的禁令，但一直特别警示要防止让人细胞进入动物生殖细胞和脑细胞，以免人的特性可能会在动物中持续传代并在动物身上表现出来。此外，嵌合动物生成的人器官移植进入人体，有可能将猪的病原微生物带入人体；而如果植人的这种人器官中带有少量的游离的猪细胞，也可能会产生免疫排斥反应。

Nakauchi知道他进入了一个在伦理上有争议的领域。但他认为，用干细胞（胚胎干细胞ES，或诱导多能干细胞iPS）进行制造人-猪嵌合动物的一些技术问题，都说是可解决的。关于这项研究在伦理上的爭议，他坚信，一旦人们了解了他研究工作的意义，大多数人都会接受。目前他还没有向斯坦福大学提交他的研究计划，但他确信，“他们会接受我的研究计划”。Nakauchi的这项研究思路和技术都是如此的奇妙，它可能会成为干细胞研究上的一个里程碑，我们有理由关注它的后续发展。