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大流感的幽灵，在历史与现实中游荡
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本文曾发表在2005年11月2日《中华读书报》。最近在我国首先出现的H7N9流感病毒感染人的病例说明，该病毒己发生变异，人类已成为其可感染种群。从已报导的临床资料看，此病毒对人群毒力强，临床后果凶险。因此，虽然尚未有人-人间传播的证据，但病毒基因突变的方向是难以预测的，我们对此必需有充分准备。抗H7N9流感病毒疫苗的研制应当立即启动，以防不测之后果。现将此旧文转发，通过对历史的重温，以引发对现实的启示。
大流感的幽灵，在历史与现实中游荡
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上图：人们在给养殖场的鸡只注射疫苗。在目前情形下，保护家禽不受感染无疑是阻击禽流感战役的关键一环。
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在法国人雅克・贝汉拍摄的纪录片《迁徙的鸟》中，候鸟掠过天空的画面美仑美奂。然而，研究表明，候鸟是禽流感病毒重要的携带者和传播者。正值候鸟迁徙的季节，世界各国纷纷出台候鸟检疫措施，有些地方甚至发生了驱赶候鸟的事件。有人不禁提出疑问：是人类面临候鸟威胁，还是候鸟面临人类威胁？
历史的伤痛――1918年大流感
1918年春天，第一次世界大战这场人类自相残杀的悲剧正要落幕，一场更加惨烈的瘟疫却突然降临人间。颇具戏剧性的是，1918年大流感（The great influenza）正是在一战期间“平静的后院”、在战争中占尽了便宜的美国本土显身的。这场后来被称为“西班牙流感”的大瘟疫首先在美国堪萨斯州的福特・雷里军营爆发。在不到一个月的时间里，在海军军营里就有1100多人被感染，46人死亡。流感随赴欧作战的士兵传向欧洲，并开始向民间扩散。这波颇为温和的春季感冒袭击从一开始就有一种令人不安的特征：与以往的感冒不同，它似乎对健康的青壮年特别敏感。随着夏天的来临，这一波流感袭击似乎渐渐地平息下来。但是到了秋天，流感突然回头，在美国大规模爆发，并迅速在全国播散并疯狂肆虐。在费城，仅10月一个月里已有13000人死于流感；在纽约仅10月23日一天，就有851人死亡。在随后的一周里，美国每天都有5500多例新发病人，在10月份的最后一周内，全美国就死亡20000多人。11月初，流感从美国向墨西哥和加拿大扩散，并再次迅速登陆欧洲大陆，继而向亚洲扩散。亚洲稠密的人口，落后的公共卫生设施，使流感疯狂地吞噬着人类的生命。据估计，仅在印度死亡的人数就达1000万以上。流感无孔不入，甚至连生活在北极的爱斯基摩人也不能幸免。阿拉斯加一个半岛的冻土高原，有一个居住着80多人的小村庄，被两个外地游客带来的病毒感染，结果只有两人活了下来。病死者被完好地埋藏在冻土层里，80年后，它们竟成了科学家寻找当时病毒标本的材料，帮助揭开了这次人类历史上最惨烈的传染病的元凶的真面目，这是后话了。
1918年的大流感持续了约18个月，感染人数在1亿以上，死亡人数估计至少有4000万人，远远超过了第一次世界大战死亡的人数，对战后百废待兴的经济，无疑是雪上加霜。
谁是元凶？
造成这次大流感的元凶是流感病毒。流感病毒是一种带包膜的RNA病毒。根据其核蛋白抗原的不同，可以将流感病毒分为甲、乙、丙三型。引起人和禽流感的病毒主要是甲型流感病毒。流感病毒RNA的结构非常特殊，它是由8个独立的片段组成，分别带有8个不同的基因。这样，当二株不同的流感病毒感染同一个细胞，并开始复制时，这些片段就可能发生随机的重组。从而产生出新的病毒变异株。病毒的基因本身也极易发生变异。
流感病毒结构上的另一个特点是，其包膜上有二个病毒基因编码的蛋白抗原，一种是血凝素，取其英文名字的第一个字母，简称为H；另一个是神经氨酸酶，简称为N。根据H和N抗原的不同，又可将流感病毒分为若干亚型。H抗原和N抗原对流感病毒的致病性和流行至关重要，其中H抗原尤为关键，它可以与宿主的细胞膜上的受体（唾液酸）结合，使病毒的膜与宿主细胞膜融合，并将病毒的核酸注入宿主细胞内，并得以复制。大量复制的病毒颗粒使宿主细胞崩解，释放出10万到100万个病毒颗粒，继续感染其它宿主细胞。N抗原的作用则可以通过水解受感染细胞膜上的乙酰神经氨酸，而使新的病毒颗粒释放，促进病毒扩散。H抗原在包膜上的数量是N抗原的10倍，在流感病毒侵染细胞方面起着主要的作用。
H抗原和N抗原都极易发生变异。其中H抗原的变异对病毒的致病性影响最大，H抗原的每一次大的变异都会产生一种新的流感病毒亚型。由于免疫系统对新的病毒没有免疫力，因此每当一种新的流感病毒出现，就会引发一次流感的流行。从1933年首次分离出人的甲型流感病毒以来，它已发生过4次重大变异。1933年 1946年流行的为H0N1（原甲型）；1946年 1957年流行的是H1N1（亚甲型）；1957年 1968年流行的为H2N2（亚洲甲型）；1968年至今主要流行的甲型流感病毒为H3N2（香港型）。这些流感病毒新亚型的产生都会感染大量的人群，造成流感爆发。其后，人群逐渐获得了对它的免疫力。但在机体免疫系统抗病毒感染的选择压力下，病毒的H抗原开始发生变异，当变异累积到一定程度后就会形成一种新的流感病毒亚型，引起新的流感大流行。免疫系统与流感病毒的这种博弈周而复始地展开，决定着流行性感冒的流行时间和程度。
目前自然界已检测出的血凝素有15个亚型（H1－15），神经氨酸酶有9个亚型（N1－9）。能引起人流感的病毒主要有3种H亚型即H1、H2、H3和2种N亚型即N1、N2。而所有的H亚型（H1－15）和N亚型（N1－9）均可以在禽流感病毒中发现。因此有人认为，禽类是流感病毒天然的基因储存库。不同亚型的禽流感病毒对禽类具有不同的感染能力，因此不是所有的禽流感病毒都会引发禽流感，只有那些高致病性的病毒株才能引起禽流感的流行。目前已知能引起禽流感的病毒主要是H5和H7亚型中的一些高致病毒株，目前正在流行的禽流感都是由H5的H5N1病毒株引起的。
引起1918年大流感的超级病毒株，则是最近才揭开的。2005年10月7日出版的Science上，发表了一项由美国疾病控制中心（CDC）牵头的研究结果。研究者从阿拉斯加永久冻土中找出当年死于大流感的死亡者遗体，获得了病毒的RNA，并将其反转录成DNA，通过测序后获得了病毒的全基因组序列，并据此构建了含当年“西班牙流感”病毒所有8个基因的“重构病毒”，并对其结构与功能的关系进行了分析。结果发现，其H抗原和聚合酶的基因是其毒力的关键，它们与其余6个基因共同作用，造成了其超强的感染性和致死性。这项研究还确定，西班牙流感病毒起源于禽流感病毒（原以为是猪流感病毒）。更令人震惊的是，它似乎并没有与其它的人流感病毒发生基因重组和交换，而仅仅是通过自身的一些突变就自行适应了人体环境，并在人群中大规模扩散。值得注意的是，这种导致西班牙流感病毒从禽类到人类跳跃的一些突变，已经出现在H5N1禽流感病毒中。这样，原来人们预料的H5N1与人流感病毒重组才会发生人间大流行的观点受到严重挑战。如果真是这样，新一轮的流感大爆发，就具有了更多不确定的因素。
新幽灵显身
1918年大流感以后的几十年，虽然流感病毒的突变引起过几次流感的爆发，但无论其波及的范围还是其致死性，都不可与1918年的大流感相比。但从1997年开始，疫情出现了异动。首先是原先在鸡禽中引发的禽流感病毒发生突变，具有造成大批禽鸡死亡的能力，该高致病性禽流感病毒为H5N1型，并于1997年首次在香港感染人，导致其死亡。这个严重的信号当时被忽视。2003年底，H5N1型禽流感突然在越南大规模流行，导致大批鸡禽死亡。此后不久，在泰国、日本、韩国、印度尼西亚、巴基斯坦、老挝，我国台湾地区以及内地的某些省区都相继出现了H5N1禽流感疫情，泰国和越南还发生了多起鸡传人并导致死亡的禽流感病例。
这次流行的禽流感传播速度之快以及范围之广是以前没有过的，同时病毒在毒力上也表现出一些不同于以往的特点，如感染禽流感的病人死亡率高达75%，比1997年的33%大幅增加；这次禽流感除在鸡中高致死地快速流行外，在我国南方还发现大批鸭子死于H5N1禽流感，而通常H5病毒对鸭子是不致命的。这些都说明，这次流行的H5N1禽流感病毒株的毒力和感染的宿主范围都在扩大，提示病毒可能已发生某种程度的变异。为此，世界卫生组织发出警告，要求各国采取有力措施，严防禽流感的蔓延，并严密监视疫情，防止禽流感病毒发生重组突变，引发人际传播。
在今年10月之前，禽流感一直局限在亚洲地区。10月7日，罗马尼亚多瑙河三角洲地区发现3只死鸭，8天后检测结果出来了：鸭子死于H5N1型禽流感。这是第一例欧洲国家出现的H5N1禽流感，其后土耳其、希腊、俄罗斯、英国、克罗地亚都先后发生了H5N1型禽流感病毒感染，这标志着禽流感已经向更大范围蔓延。由于H5N1的毒力极强，并已经获得了在人体内复制的能力，2003年至今，已有60多人死于H5N1禽流感，一旦这株病毒进一步获得在人群中传播的特性，其后果不堪设想。人们似乎已经听到新的大流感向人类逼近的脚步声，它复活了西方国家对1918年大流感的恐怖回忆，报刊、媒体连篇报道。有人甚至已经在分析“禽流感会以何种形式席卷全球”，并预言“流感可能造成全球25%的人口同时得病”并“可能造成500万至1.5亿人死亡”的可怕前景。
超越恐慌
H5N1型流感病毒引起大流感的危险是存在的，及时地报道疫情的发展，并预测它的发展都是必要的。但是这一切都应当建立在科学分析的基础上。应当指出，禽流感病毒与人流感病毒发生基因交换而产生可以在人类中流行的高致病性的新型流感病毒的可能性，只有在病毒的“致病关键基因”重组并与其它基因高度协同的情况下才能发生，而且这种病毒还需要在其它同时产生的许多重组新病毒中占生长优势的情况下才可能变为流行株，而出现这种情况的可能性也许是比较低的。检测表明，1957年以来在人群中流行的流感病毒中，都不同程度地混杂着人类和禽类流感病毒的基因，而它们都没有产生严重的后果。也有可能的结果是，获得了在人间传播的H5N1，毒性会减轻，这样，新流感流行的严重性就会大大降低。
最近，美国疾病预防控制中心正在实施一项大胆的试验，故意把H5N1禽流感病毒与人类流感病毒混合，以观察是否可以制造出既具有H5N1病毒的毒力，又具有人类流感病毒广泛传染性的新病毒，以预测疫情发生的可能性。这是一场危险的游戏，但可获得的信息量非常大。
从目前现实的角度看，最有效地防止大流感来临的措施就是严密地监视疫情的发展。据北京疾病预防控制中心唐耀武教授介绍，1948年世界卫生组织就建立了“全球流感网络”，覆盖全球83个国家和地区，严密地监视着世界各地任何可疑的疫情，并一直以一种高效的方式运作着。我国于1957年成立了国家流感中心，1981年恢复加入世界卫生组织的流感监测网，与各国同行进行着密切有效的合作。目前，全国30多个省、自治区、直辖市都建立了国家级的流感监测网，并形成了国家、省、市、县四级人禽流感流行病学和实验室监测网络。可以讲，人禽流感的任何异动，都可以在最短的时间内得到反应，将它控制在危险发生之前。最近卫生部公布了《卫生部应对流感大流行准备计划与应急预案》，为应对可能的危机作了充分准备。我国政府和群众，经受了2003年SARS疫情的严峻考验，获得了适合我国国情的应对突发传染病的经验，我国还有独特的中医药资源。因此我们没有必要为想象中的极端后果而过分恐慌，但同时也必须对万一出现的严峻局势保持高度警惕，决不能掉以轻心。
沉重的反思
工业革命以来，人类向自然扩张的能力空前提高，但是，我们已经难得再见蓝天白云，难得再见清清的河水和天然的鱼群，难得再呼吸清洁新鲜的空气；我们不得不购买纯净水、矿泉水，不得不食用硕大鲜艳得可疑的蔬菜水果；我们忽然感到了大自然的诡异变化：洪水、干旱、海啸、飓风、地震等自然灾害发生频率似有上升趋势……我们的生活变得更好了吗？
地球是目前已知唯一存在生命的星球。据估计，从微生物到人类的生物链中，生存着几十亿种不同的生命。这是宇宙神奇的力量，集合了无数的机缘巧合而造成的奇迹。但随着人类过度地向自然扩张，大量使用农药和抗菌素，造成了自然生态的严重失衡，大量生物物种濒临灭绝，同时也使地球的生物链发生了怪异的变化，一些新的生命体正悄然出现。过去30多年，有几十种致命的新病原体产生，以致在医学上出现了一个称之为“新兴病毒”（Emerging Virus）的新名词，埃博拉病毒、拉沙病毒、汉坦病毒、人类免疫缺陷病毒，尼帕病毒，以及近年出现的SARS病毒和目前的H5N1禽流感病毒都属于此类。
不断出现的“新兴病毒”，以及原有的病原微生物（如结核）的怪异变化表明，传染病仍然是当前医学科学面临的重大问题。而这已经引起了人们对环境与疾病相关性的反思。最近禽流感疫情的进一步蔓延又一次强化了我们的这种认识。美国国际野生动物保护学会主席桑德森在《国际先驱论坛报》上发表文章指出：“我们曾经忽视人类健康与野生动物健康二者之间的关系，如果没有全球范围的保护人类健康和保护野生动物健康的成熟计划，SARS、禽流感、埃博拉、猴痘和西尼罗病毒还会不断地伤害人类、全球动物及生态。”我理解，桑德森先生的意思是，保护动物的健康就是保护人类的健康。过去我们常说，地球是我们人类的共同家园。现在我们应当进一步认识到，地球是生活在这个星球上的所有生物的共同家园。让我们对大自然保持一份敬畏之心。为珍惜人类的生命，让我们珍惜所有的生命。
H7N9禽流感来袭
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