移植免疫学的开创者、哲人科学家：彼得.梅达沃

                            谢蜀生

摘要：梅达沃是二十世记最伟大的生物医学科学家之一。他揭示了器官移植排斥的免疫学性质，开创了临床器官移植的新领域；他发现的获得性免疫耐受现象为用诱导移植耐受的方法最终彻底解决移植排斥奠定了基础，并因此获得1960年诺贝尔医学奨。梅达沃在音乐、歌剧、以及哲学方面的修养，使他的影响远远超出了生物医学的范围。

关键词： 移植免疫学  免疫耐受  器官移植  哲学  艺术

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The founder of Transplantation Immunology and A Philosophical Scientist：Peter Medawar  Xie Shu-sheng.  Department of Immunology，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China

Abstract：Peter Medarwar is one of the greatest biomedical scientists in the 20th centuary..He revealed the immunological nature of transplantation rejection, which the developed a new field of clinical organ transplantation. His research work in the acquired immunological tolerance established the basis for the final solution of transplantation rejection by using the induction of transplantation tolerance. He was awarded the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1960.. His interests and achievements in music, opera and philosophy left his enfluence to be far more beyond the field of biomedicine.

key words: Immunology of trasplantation  Immune tolerance  Organ transplantation    Philosophy  Art

梅达沃（Peter Brian Medawar）是20世纪科学界的传奇人物，他在移植免疫学方面奠基式的贡献，开创了临床器官移植的新领域；他在音乐、歌剧、哲学以及科学文化传播方面的活动，使他的影响远远超出了生物医学的范围，成为20世纪对科学文化有着重要影响的“哲人科学家”。他的“对青年科学家的忠告”一书影响了20世纪后期成长起来的整整一代年轻科学家。梅达沃科学作风严谨，他的博士论文，虽然已通过了学位评审小组的考核，但他本人最终认为这些研究“从各方面看都是空洞无物的”，从而决定放弃博士学位的申请。这样，终其一生他都没有获得过正式的博士学位。但此后，他却因在移植免疫学方面的一系列开创性贡献，获得了许多世界一流大学的荣誉博士学位，用他自已的话说，这些大学的名字“足以排成一个字母序列表”。1947年，他32岁就成为了英国伯明翰大学动物学教授，并于1949年被推选为英国皇家学会成员；1951年，成为伦敦大学学院的动物学与比较解剖学“乔德雷尔教授”（Jodrell professor），并担任系主任。1960年仅45岁的梅达沃获得诺贝尔医学奖，并于1965年被授予爵士（Sir）称号。梅达沃还是一个杰出的科学管理者，他任英国国家医学研究所的所长长达九年之久，并于1968年被选为英国科学促进会（BAAS）的主席，对生命科学的发展做出了重要贡献。梅达沃是20世纪科学史上具有重要影响的生物医学科学家之一。

一．早期教育及研究经历

梅达沃1915年2月28日出生在巴西里约热内卢，父亲是一个黎巴嫩血统的英国人，在巴西经商颇为成功。母亲是出生于英国温切斯特附近的一个上流社会家庭。梅达沃在里约热内卢度过了他快乐的童年时代，后被送到英国上学，先在圣爱德华预备学校接受初级教育，后在伦敦附近的马尔伯勒学校度过了他的中学时代。尽管马尔伯勒学校严格而又单调的学习生活没有给梅达沃留下良好印象，但学校的生物学教师朗兹（Lowndes A）博士却对他一生的学术生涯产生了重要影响。晚年的梅达沃在回忆这段生活时曾说：“在朗兹的指导下，我开始了生物学生涯。随着长期专心致志地学习生物学，我很快就到了无法回头的地步，即感到如果转向其它科目，就意味着我整个学过的东西都会浪费了。”［1，P34］

1932年梅达沃从马尔伯勒学校毕业，进入牛津大学马格达伦学院动物学系学习。在这里，他系统地学习了进化论、遗传学与胚胎学，比较解剖学等方面的课程，为他一生的科学研究打下了基础。他认为：“一个人如果在上述广义的动物学方面非常精通的话，那么他在别的领域也会干得很好”。大学期间，梅达沃还跟随康德派哲学家韦尔登（Welden T）学习哲学，这培养了他对哲学的终身兴趣。［1，P46］

大学毕业后，梅达沃进入牛津大学佛洛里（Florey H）教授的实验室开始他的研究工作。佛洛里是牛津大学病理学院院长，1945因对青霉素的生产和应用方面的贡献而获诺贝尔医学奖。在佛洛里实验室，梅达沃最初跟随希顿（Heaton T）教授研究一种从麦芽中提取的“抑制因子”，观察它在体外抑制细胞生长的作用。二战爆发后，烧伤成了一个严重的医学问题，梅达沃由于一个偶然的机会转向了对烧伤病人进行治疗的临床研究。这是他从一个动物学家转向生物医学家的关键一步，也是他科学生涯的一个重要转折。

二．揭开移植排斥的奥秘，开创临床器官移植新领域

20世纪30年代，由于输血和磺胺药的发明，使一般烧伤病人的死亡率大大下降，但对大面积严重烧伤的患者来讲，植皮则是唯一的解决办法。当时，梅达沃在部队的烧伤科医生巴恩斯（Barnes J）的要求下参加了一个烧伤病人的救治。他们用自愿捐皮者的皮肤对烧伤的飞行员进行了皮肤移植。但移植的皮肤很快被排斥，伤员最终还是死亡。机体对异体皮肤的这样异常敏锐的识别能力使梅达沃感到惊奇，并对此产生了浓厚的兴趣。战时的英国医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）鼓励实验室研究人员与临床结合，研究那些迫切需要解决的临床问题。梅达沃被派到格拉斯哥皇家医院烧伤科工作了一段时间。在那儿，梅达沃与整形外科医生吉布森（Gibson T）合作，开展用皮肤移植治疗烧伤病人的研究。这时一位因跌倒在煤气灶上而大面积烧伤的妇女，“麦克太太”（Mrs. Mck）住进医院。吉布森和梅达沃确定了麦克太太的治疗和研究方案，他们分别用麦克女士自己的皮肤及她兄弟的皮肤同时移植在麦克太太的烧伤处，并观察这些“自体”和“异体”皮肤移植物的治疗效果。同时在移植后的不同时间，取得移植的皮肤标本，在显微镜下观察比较它们的细胞病理学特点。结果发现，麦克太太移植的她兄弟的皮肤大约一周后就被排斥而脱落，而移植的自身皮肤则始终生长良好。显微镜下的观察发现，发生排斥的皮肤组织中有大量炎性白细胞和淋巴细胞浸润。排斥反应的强度与这些炎症细胞的数量成正比。而移植的自身皮肤则没有这种现象。更令他们吃惊的是，麦克太太第二次再接受她兄弟的皮肤移植时，排斥加速，只有二、三天移植的皮肤就被迅速地排斥。这种对异体皮肤移植排斥表现出来的明显的“记忆”和“加速”现象，具有典型的免疫应答的特征。这个发现使吉布森和梅达沃极其兴奋。几个世纪来，临床医生一直尝试着用器官移植的方法来挽救那些垂死患者的生命，但都因移植排斥而失败，人们对异体移植排斥的原因一直迷惑不解。现在，这个谜底似乎就在眼前。1943年，吉布森和梅达沃将这项合作研究成果发表在当时著名的《解剖学杂志》上，在此文中他们明确地指出：“异体皮肤排斥的机制是一种主动获得性免疫反应”。［2］

为了进一步证实这个病例的研究结果，梅达沃离开格拉斯哥回到伦敦后，立即开始进行大规模的实验动物研究。他独自一人对几百只兔子进行皮肤移植，并亲自做组织切片，在显微镜下观察这些皮肤移植物的病理变化。结果证明，这些移植的皮肤在兔子身上的表现，与在麦克太太身上的表现完全一致，即对异体皮肤毫无例外地全部被排斥，并且都表现出“二次加速排斥”的现象；显微镜下所观察到的免疫病理表现也与人体观察到的现象一致。1944年，梅达沃将他的这些研究结果发表在《解剖学杂志》上，题目为：“兔自体和异体皮肤移植物的表现与命运”，进一步肯定了移植排斥的免疫学性质。［3］                                                                                                         

1953年，丹麦一个刚毕业的外科医生西蒙森（Morten Simonson）开展了狗的异体肾移植，得出了与梅达沃完全相同的结论。［4］这样，组织与器官移植排斥的免疫学本质就逐渐获得了医学界的认同。这是器官移植领域里的一项具有里程碑意义的重要贡献。根据这个原理，1954年美国哈佛大学附属伯内汉姆医院（Brigham Hospital）的外科医生默瑞（Murray J）成功地进行了第一例同卵孪生子之间的临床肾移植，开创了临床器官移植的新时代，1990年默瑞获诺贝尔医学奖。［5］此后，用免疫抑制和组织配型的方法，有效地降低了异体移植排斥的发生，各种器官移植在临床陆续开展起来，使无数由于器官功能衰竭而濒临死亡的病人得以获得新生。

三．获得性免疫耐受与诺贝尔医学奖

1947年梅达沃受聘于伯明翰大学，担任动物学系教授。1948年在瑞典斯德哥尔摩召开的国际遗传学大会上，梅达沃结识了爱丁堡农业研究委员会的唐纳德博士（ Donald H）。唐纳德研究环境因素（如饲养条件等）能在多大程度上会影响牛的后天特性。因为同卵孪生子的遗传背景是完全相同的，所以是研究非遗传因素影响生物性状的最理想的对象。但为获得同卵孪生子就首先需要在双胞胎小牛中去除异卵孪生子（因为异卵孪生子之间的遗传背景是不同的）。唐纳德请教梅达沃，能否提供一个能精确鉴定同卵孪生和异卵孪生牛的方法。梅达沃根据遗传背景不同的个体之间皮肤移植必然会被排斥的经验，认为只要将孪生小牛相互进行皮肤移植，就可以很容易解决这个问题：如果孪生牛之间皮肤移植不排斥，则为同卵孪生，反之则为异卵孪生。几个月后，他受唐纳德的邀请，与他的研究生毕林汉（Billingham R）一起开车去了唐纳德在伯明翰郊外的牧场。他们按设计对一对对双胞胎小牛进行了相互皮肤移植。实际结果完全出乎他们的预料：所有的双胞胎小牛之间相互进行的皮肤移植都没有受排斥。有些明显是异卵孪生的“龙凤胎”小牛，相互进行的皮肤移植也都生长良好，没有任何排斥的迹象。多次重复的实验都得到相同的结果。免疫系统对“非己”异体成分产生免疫排斥，这一直是免疫学最基本的概念，现在这些遗传背景明显不同的异卵孪生小牛之间的异体皮肤移植却没有发生排斥，而产生了免疫耐受。这是什么原因呢？通过查阅文献梅达沃发现，类似的现象已经被报道过了。

1945年，威斯康星大学的遗传学家欧文（R. D. Owen）曾报告，异卵孪生的小牛血液中都有二种红细胞，即自己的一套及来自自己孪生兄弟姐妹的另一套红细胞。由于遗传背景不同的红细胞是不能共存于同一个动物体内的。异卵孪生的小牛之间出现红细胞嵌合表明，这些孪生的小牛对同胞的另一个小牛的红细胞产生了免疫耐受。［6］ 欧文的发现立即引起了澳大利亚免疫学家伯内特（Burnet M）的重视。由于伯内特知道，双胞胎牛在胚胎时期大都会发生胚胎血管融合，而发生血流交换。1949年伯纳特提出了一个假说，认为胚胎期免疫系统正在学习识别“自己”成份，因此在此时遇到的任何抗原，都会被认为是自身成分而产生免疫耐受。［7］梅达沃认为，异卵孪生小牛之间相互皮肤移植不发生排斥，可以用伯纳特的理论来解释。［8］为了证实这个假说，他们设计一个实验，他们在灰色的雌性CBA株小鼠怀孕期间，将白色的A株小鼠的脾细胞注入孕鼠的子宫内，结果发现，经过这样处理的CBA小鼠分娩出的小鼠（灰色）长大以后，可以接受A株小鼠（白色）的皮肤而不被排斥。［9］这样，他们就用人工诱导胚胎期免疫耐受的实验，证明了伯内特关于胚胎期动物的免疫系统接受抗原刺激产生免疫耐受的假说。他们将其称之为获得性免疫耐受（Acquired Immunologic Tolerance）。获得性免疫耐受现象的发现，是免疫学理论上的重大突破，同时也有重要的实践意义。梅达沃说：“从进化上看，异体移植排斥反应现象，在硬骨鱼时代已经出现了，至今已有上亿年的历史。因此人们有许多理由相信，异体间的器官移植的这个障碍是不可克服的……而我们的实验结果彻底地改变了人们的这个观念，免疫耐受发现的真正意义在于，它表明将组织（器官）从一个个体移植到另一个个体的难题是可以解决的。”［1，P118］

获得性免疫耐受现象发现的重要意义立即被科学界所认同，1960年10月瑞典诺贝尔奖委员会宣布：梅达沃和伯内特因“发现获得牲免疫耐受”而获得了当年的诺贝尔医学奖。在授奖大会上，伯内特在“免疫的自我识别”的演讲词中，以一种略带夸张的口气说：“当梅达沃和他的同事们用实验的方法证明，免疫耐受是可以用人工的方法获得时，现代免疫学就开始了。”［10］

四．音乐、歌剧、哲学及其它

除科学研究外，梅达沃最钟爱的艺术是音乐和歌剧。童年时代，每逢节假日，他母亲都带他去歌剧院去看莎士比亚戏剧和音乐戏剧。在英国预备学校读书时期，梅达沃曾为莎剧“威尼斯商人”写过一个配曲，他称之为“作品一号”，演奏后受到赞赏；在马尔伯勒公立学校，他与他的同学，后来成为歌剧评论权威的戈德弗罗伊（John Vincent Laborde Godefroy）一起经常自编自演歌剧，这些演出的轰动情况，几十年后还为他的同学们所津津乐道。梅达沃对音乐有惊人的感受力。他曾说。“瓦格纳能用音乐把我从现实世界带入理想世界中去”。“无论在音乐厅欣赏，还是听唱片，瓦格纳的全本《尼伯龙根的指环》都会让我获得一种静脉注射（兴奋剂）般的快感”。（1，P87）梅达沃的妻子也酷爱音乐，他们家成为当时英国音乐界，特别是歌剧界圈子里的著名人物聚会的场所，梅达沃和他们密切来往，并保持着终身的友谊。

梅达沃对知识的追求是多方面的，他把对各种知识的追求称之为“知识性消遣”。读书已成了他的生活方式和生命欢乐的重要源泉。哲学是他的另一项特殊爱好。在牛津大学时，他在韦尔登的指导下学习过哲学，大学毕业后，又读过艾叶尔（A. J. Ayer）的“语言、真理和逻辑”，熟悉了当时兴起的逻辑实证主义哲学；此后他又通读了罗素（Russell B）的三卷本“数学原理”。在牛津大学工作时期，他参加了一个叫“理论生物学俱乐部”的团体，这个团体的一些成员，如弗洛伊德（Floyd W），生物化学和科学史家李约瑟（Needham J），以及哲学家波普尔（Popper K）等，后来都成为了世界著名的学者。在“理论生物学俱乐部”中，梅达沃与他们建立了亲密的友谊，他曾帮助波普尔获得伦敦经济学院的逻辑与哲学方法的教授职位。这种密切的思想交流使梅达沃在科学哲学方面的修养不断得到提升。

梅达沃一生作过许多科学演讲和开设科学讲座，传播科学文化。他出版过10多部著作，其中“个体的独特性”（The uniqueness of the individual, 1957），“科学的局限”（The Limits of Science 1984），“人类的未来”（The future of man 1960），“对青年科学家的忠告”（Advice to a young scientist 1979），以及他的自传“一只会思想的萝卜-梅达沃自传”（Memoir of a thinking radish：an autobiography.1986）等都在科学界引起热烈的反响，他的一些思想在科学家圈子里广泛流传。梅达沃以他创新性的科学研究，对艺术的细腻感受以及深邃的哲学洞察力，使他成为那个时代最受尊敬的真正的“绅士”（Gentman）。

五．梅达沃的最后18年

50年代早期在伦敦大学学院的几年，是梅达沃科学研究最富成果的时期。60年代以后，梅达沃的主要时间和精力都投入到科学管理和社会活动中。梅达沃是一个具有领袖气质的科学家，在担任英国国家医学研究所所长期间，他确定了研究所的发展方向，招聘了一批世界一流的免疫学家，使国家医学研究所成为当时世界主要的免疫学研究中心之一。1967年，他组织创建了国际器官移植学会，并担任第一任主席。梅达沃是一位具有杰出才能的演说家，毕林汉曾赞叹道，梅达沃的演讲能使“来自各种学术背景的听众都听得如痴如醉”。他非常享受这种“科学牧师”般的演说，获诺贝尔奖后，他变得更为忙碌。他曾说：“我要接受大量演讲会的邀请，常常去美国访问一二天，然后连夜返回，第二天早上8:30又赶回办公室上班……有一个时期，曾经每月去一次美国”。这种忙碌的生活损害了他的健康，但他仍然乐此不疲。在疾病缠身的晚年，他不无后悔地说：“任何受忙碌困扰的人都渴望摆脱这种困扰，但往往由于自身的原因，使事情变得更糟。他或她都过分自信，认为可以通过合理安排和有效地利用时间来接受任何机遇和挑战。正是在这种狂妄自大的情绪下，1968年我同意担任英国科学促进会主席一职”。［1，P133］处在事业顶峰的梅达沃踌躇满志，顾盼自雄，享受着生命的辉煌，但不久灾难降临了。                                          

1969年，在科学促进会一年一度的工作演讲会上，梅达沃作了主席报告，又与朋友们一起去爬山，随后又跳入冰冷的河水中游泳。冷水的刺激使他感到兴奋和神情气爽。但第二天一早醒来，他就开始感到头痛和身体不适。但他仍然坚持去教堂并在一个预定的宗教仪式上读圣经，“我在读圣经的时候就感到身体不大对劲。我的讲话变得很慢，而且含糊不清。另外，我觉得左边的身体好像被什么东西拉着一样”。读完圣经，他立即被送到附近的皇家医院，结果发现，“这是一次严重的脑溢血，结果是身体左侧完全瘫痪，包括左眼失明”。经过一段时间的恢复，梅达沃又重返医学研究所视事，“但我感到生活好像一下子低沉了许多……我敏感地感到，最难对付的是疲劳感，白天工作盼望夜晚的到来，工作一周盼望周末来临”。［1，P140］显然，梅达沃已经不适合继续在医学研究所工作了。1971年，他被调往一个新成立的临床医学研究中心，主持一个小的实验室。在过去的这些年里，移植免疫学已经有了很大的发展，这时梅达沃提交的一项研究申请没有被批准。他开始感到，长期以来繁忙的社会活动已使他脱离一线研究工作太久了，在这个他亲手建立起来的科学领域，他已经落后了。“我决定不再进行器官移植基础研究了……我认为，在这个领域里，我已经作出自己应有的贡献，并希望把精力集中在其它研究课题上”。［1，P147］此后，他的工作主要是：1，关于维生素A衍生物的免疫增强作用；2，抗胸腺细胞血清的免疫抑制作用及其在自身免疫病治疗中的作用；3，关于胚胎与癌症关系的研究。应该讲，他在这些远离学科前沿的零散研究中，并没有获得什么有意义的成果。

尽管行动不便，梅达沃仍尽可能地参加各种学术聚会和社会活动。第一次中风几年后，他已经恢复到可以独自借助拐杖步行的程度。1980年3月，他应邀飞往美国参加纽约斯隆. 凯特林肿瘤研究所的落成仪式，并发表演讲。会后的招待会上，他感到恶心，头晕，脑溢血再度发生。在斯隆. 凯特林医院恢复一段时间后，他回到英国继续治疗。其间他仍然参与实验室的研究工作。不幸的是，二年后又一次严重的脑血管栓塞，导致他左眼被摘除，换上了一个玻璃眼球。但即使只能坐在轮椅上活动，他仍在他妻子的陪同下，继续到国外演讲。显然，像梅达沃这种习惯于在各种场合处于中心位置和高调亮相的科学明星，要他完全离开公共舞台是困难的。他要始终处于舞台中心的愿望极其强烈，并一直持续到他生命晚期。他并不讳言这种欲望。在临床医学中心为他举行的告别会上，他说：“我希望有一天，我的电动轮椅在研究所的走廊里疾驰而过时，我能听到那些紧贴墙壁而站的新人们会说：瞧！那就是梅达沃。你知道吗？大家就是离不开他！” 参加告别会的同事们当然理解他的这种心情，其中一位高声地对他喊道：“我们已经这样说啦，彼得！”［1，P156］梅达沃激动得热泪盈眶，心中充满了英雄末路的悲哀。1987年10月2日在又一次严重中风后，梅达沃结束了他传奇般的一生，永远地离开了他所钟爱的人生舞台：科学研究、艺术和哲学、阅读和写作，以及光荣与梦想。这一年他72岁。

结尾

梅达沃去世的第二年，在1988年举行的国际器官移植学会大会上，学会主席，哈佛大学器官移植中心的莫朗科（Monaco A）教授在作主席发言时说：“梅达沃的离去，使世界失去了一位学术的巨人。他的贡献直接导致了移植免疫生物学的诞生，以及现代临床器官移植的开展。几十年来，他一直是我们的精神领袖。”就在这次大会上，决定建立“器官移植学会彼得. 梅达沃奖”（The Peter Medawar Prize of the transplantation Society）以纪念这位器官移植的伟大先驱。

1995年，国际器官移植学会新任主席，临床肝移植的开创者，斯达泽尔（Starzl T）在一次学术会议上作了“彼得.梅达沃：器官移植之父”的主席演讲，他满怀深情地说：“大约400年前，伽利略用他自制的望远镜开始探索宇宙的奥秘，最终使人类登上了月球，并在月球上行走。梅达沃是我们的伽利略。他第一个揭开了移植排斥的本质，并开创了器官移植的新领域。”［11］梅达沃开创的事业和对人类的巨大贡献，已经永远地铭刻在20世纪生物医学的历史上。

参考文献

［1］彼得.梅达沃：一只会思考的萝卜-梅达沃自传［M］. 袁开文，译. 上海：上海科技教育出版社，1999

［2］Gibson T and Medawar PB. The fate of skin homograftes in man［J］. Journal of Anatomy, 1943, 77:299-308

［3］Medawar PB. The bihavior and fate of skin autografts and skin homografts in rabbits ［J］. Journal of  Anatomy，1944，78：176-185

［4］Simonson M，J. Buemann，et al. Biological incompatibility in kidney transplantation in dogs ［J］. Acta Pathologica et Microbioloca Scadinavica，1953，32：1-12

［5］Starzl T. The landmark ：identical twins case ［J］. Journal of American Medical Association，1984，251：2572-2575

［6］Owen R. Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins ［J］.  Science，1945，102：400-408

［7］Bernet F and Fenner F. The production of antibodies［M］. Melbourne：Asfralia Macmillan，1949

［8］Billingham R，G.H. Lampkin，P.B. Medawar. Tolerance to homografts，twin-diagnosis，and the freemantin condition in cattle ［J］. Heredity，1952，201：221-226

［9］Billingham R，Brent L，and Medawar P. Actively acquired tolerance of foreingn cells ［J］. Nature，1953，172：603-612

［10］伯内特：诺贝尔奖演讲全集 生理学或医学ll ［M］. 王玉琛，译. 福卅：福建人民出版社，2003，P 886

［11］Starzl T：Peter Medawar：Father of transplantation ［J］. Journal of American college of surgeons，1995，180：332-334

作者简介：谢蜀生（1944-），男，四川宜宾人，教授，博士生导师，研究方向，移植免疫与肿瘤免疫，科学史与科学哲学。

北京大学医学部 免疫学系  北京  100191

 本文受国家自然科学基金重点项目“建立稳定的中枢嵌合体诱导移植耐受的研究”资助。项目编号：39830340

本文已在2013年1月出版的《医学与哲学》杂志发表，P90-93