一个神秘的器官—胸腺功能发现的故事

在我们胸腔的前面，心脏的上方有一个淋巴样器官，它有一些古怪的特征：在胚胎时期，它相对于身体的其他器官来讲，重量是最大的，大约有10-15克；出生后，它继续长大，到12岁时可达到30-40克，但到青春期，性成熟以后就开始退化了，体积越来越小，到老年时，它萎缩得比出生时还小，而且大部分都被脂肪组织所取代了。它是一个淋巴器官，充满了淋巴细胞，但它与其他淋巴器官不同，即使机体受强烈的抗原刺激的时候，它也完全“无动于衷”，在结构上不发生什么变化，它的功能始终不清。19世纪末，20世纪初，有一批学者曾企图揭开胸腺的功能之谜，他们主要从发育生物学的角度去研究的。因为胸腺奇特的生长变化特点，使他们相信，胸腺可能是一个与身体生长发育有关的器官，但他们的研究并没有获得任何有价值的结果。在此后的近半个世纪中，胸腺就很少有人问津，它被认为是一个“退化的器官”，默默地躺在胸腔里。一般的生理、解剖教科书偶尔提到它时，也公认为它是一个功能不清的淋巴器官。到50年代，揭开胸腺功能之谜的时机开始成熟了。

1951年，一个54岁的老人被送进美国明尼苏达大学医学院附属医院，病人奇特的病史引起了该院著名的儿科学和免疫学教授古德（Robert Good）的兴趣。这个患者年青时身体健康，但近几年却不断地发生严重的细菌感染。几年来，他至少已患了17次肺炎，这次又因严重肺炎被收入院。一份化验报告发现，患者血清中几乎没有丙种球蛋白，这说明患者体内几乎不存在抗体。显然患者严重的免疫功能缺损正是他反复细菌感染的原因。但是为什么这个老人会出现这种非常罕见的“无丙种球蛋白血症”呢？一张X-光片子引起了古德教授的注意：患者胸腺有一个巨大的良性肿瘤。

巨大的胸腺瘤和无丙种球蛋白血症，这二种都是极为罕见的疾病，同时出现在一个病人身上，难道是偶然的吗？古德是位临床医生，但却也是一个造诣很深的免疫学家，他知道胸腺在正常状态下，没有任何证据显示它有什么功能，但是世界上有许多事情都是在“非正常”的情况下才表现出它的真正面目的。譬如我们都知道，在正常体温下，口服阿斯匹林表现不出它的降体温功能，但当我们发烧的时候，阿斯匹林的退烧功能就表现出来了。现在胸腺上长了一个瘤，病人的免疫功能就严重缺陷了。那么胸腺是否实际上就是一个免疫器官呢？古德被头脑中闪过的这一灵感的火花激动了，他十分兴奋，决定要用实验来证明这一设想。

他想，如果患者的免疫功能缺损是由胸腺的病变引起的，那么切除正常动物的胸腺一定会造成这个动物免疫功能的缺损。实验是在家兔身上进行的。切除了胸腺的家兔，用牛血清白蛋白做抗原免疫，然后检查它是否会产生抗体。古德满怀希望地等待着预期的结果，但结果却使他大失所望：切除了胸腺的家兔，对牛血清白蛋白的抗体反应几乎没有受到什么影响。虽然他相信胸腺必定与免疫功能有联系，但是却苦于得不到证明，于是他只好将这个没有成功的实验写成报告公布于世。事实证明，这篇报告自己失败的研究论文具有非常重要的价值。古德对胸腺功能的推测引起了许多科学家的注意。就在古德的报告发表的不久，其他学者又相继报告了七个同样的患者，他们都是胸腺瘤，并且都表现了不同特点的免疫功能缺陷。这些事实使人们越来越感到，胸腺决不只是一个简单的退化器官。这条思路一旦被确认，笼罩在胸腺功能上的迷雾就开始飘散了，谜底的揭开就在眼前。只要智慧的火花一闪，就会澄清迷雾，出现蔚蓝的天空。有趣的是，这点燃火花的引线早已静静地躺在浩瀚的书海之中。

大约在300多年前，意大利解剖学家法布雷西斯（Fabricius）研究过鸡的一个隐藏的囊样淋巴器官，它位于鸡的泄殖腔背侧，并与泄殖腔相连。它在鸡胚一周左右形成，逐渐发育成为一个梨形的囊状结构。小鸡出生后，囊继续长大，到5-12周龄是达到最大体积，性成熟时开始退化，到12月左右，就逐渐消失。这个器官由于法布雷西斯的研究，而被命名为法氏囊。后来发现，所有鸟类动物都有法氏囊。对这个与胸腺一样具有神秘特征的器官的研究，几乎经历了与胸腺完全相同的过程。自法布雷西斯以来，人们对法氏囊的发育生物学，它与激素的关系，以及它对鸟类动物生长发育的影响，都进行过详尽的研究。为了确定法氏囊的功能，一个名叫凯德尔（Kiddle）的鸟类动物学家曾在1928年，首次用切除法氏囊的方法，研究过它对鸽子生长发育的影响，但没有获得有意义的结果。

50年代初，美国密西西比州立大学动物学系教授格立克（Glick）进行鸟类法氏囊与生殖器官发育之间关系的研究。由于他深知法氏囊生长最快的时期是在出生后的头三周，于是决定在这个时期将其切除。1954年，他分别对9只小鸡在出生后的2天、12天、19天和21天时，切除其法氏囊，以观察它们对小鸡生殖系统发育的影响。小鸡长大后，除观察到法氏囊切除的越早，鸡的睾丸和卵巢也都略大一些外，并无任何新的发现。这样，这几只新生期切除了法氏囊的鸡就被置之一旁。一个与他一起工作的Chang氏正在进行鸟类动物的分类学研究。他用的方法之一是用沙门氏菌O抗原注射小鸡，然后再测其抗体产生的情况，以作为鸟类分类的一个指标。非常凑巧的是，Chang在实验时使用的鸡中，正好有格立克不要的那9只初生时切除法氏囊的鸡。此时这些小鸡已经6月龄了。Chang给这些鸡注射抗原后惊奇地发现，其它鸡都能产生正常的抗体，但凡是切除过法氏囊的鸡没有任何抗体产生。这一十分重要的现象立即引起了他的注意。很显然，这些鸡对沙门氏菌抗原不发生免疫反应必定与其法氏囊切除有关。他们进一步的研究肯定了这个结论，并发现只有在鸟类生长发育的早期切除法氏囊，才会严重一地损害抗体产生能力，而在成年后切除则几乎没有影响。1956年他们题为《法氏囊与抗体产生》的论文发表。人们开始认识到，法氏囊控制着抗体的产生，现在我们知道，法氏囊是鸟类动物B细胞发育的器官，没有法氏囊，就不会有成熟的B细胞，抗体当然就不会产生了。格立克和Chang的论文一发表，立即引起古德的注意，于是立即开始对胸腺功能的新研究。实验仍在家兔身上进行，不同的是在家兔出生后1-5天内即行胸腺切除术。切除了胸腺的家兔长到7-8周龄时，用牛血清白蛋白免疫，然后检查血清中抗体产生的情况。实验结果令古德激动不已：新生期切除了胸腺的7只家兔几乎都不能产生抗体，而对照组正常家兔的抗体反应都完全正常。1961年4月，在美国免疫学协会的年会上，他们宣布了这一结果，确认胸腺是一个重要的免疫器官。

与此同时，英国切斯特–贝蒂研究所的一个刚从医学院毕业的年轻人米勒（Miller）在著名的“柳叶刀”杂志上发表了他的一篇论文，题目是《胸腺的免疫学功能》。他原来是想研究胸腺与小鼠白血病之间关系的，虽然他并不知道格立克和Chang对法氏囊的研究，但凭着年轻人敏锐的直觉，他觉得应当在小鼠新生期切除它的胸腺。结果他并没有发现胸腺与白血病的发生有什么关系，却意外地发现小鼠的免疫功能严重受损，表现为外周血淋巴细胞明显降低，淋巴结和脾脏发育很差，特别是对异体皮肤也失去了排斥能力。现在来看，米勒的工作更加准确地揭示了胸腺的功能，因为胸腺是T细胞发育的器官，它所影响主要是细胞免疫功能，因此用皮肤移植作指标更准确。胸腺功能的发现将原来认为是均一的淋巴细胞分成了二类，即胸腺衍导的T细胞和法氏囊（或骨髓）衍导的B细胞。

古德也是幸运的，他选择抗体作胸腺功能的指标是不大准确的，但B细胞对某些抗原的反应需T细胞辅助。古德应用的正是这种T细胞依赖的抗原牛血清白蛋白。这样，胸腺功能受损，不能产生辅助T细胞，所以B细胞不能活化，抗体也就不能产生了。在胸腺功能发现的过程中，有许多偶然的故事，但是正如马克思讲的：“在表面上是偶然性起作用的地方，这种偶然性始终是受着内部的隐藏着的规律支配的。”实际上，从50年代起，免疫学已经进入了它的“革命时期”，许多免疫学的新发现，包括淋巴细胞的功能，免疫耐受的研究，都取得了许多重要的突破，在这样的时代背景下胸腺这么重要的免疫器官，它的功能被揭示出来，就是必然的了。实际上正如我们已经知道的，即使没有所有这些偶然的事件的启发，年轻的米勒也同时独立完成对胸腺免疫功能的证明，甚至在形式上比古德更为完美。当然，这么多偶然性凑在一起，使胸腺功能的发现过程变得有趣，科学因此而变得更激动人心。认识胸腺这个神秘、怪异而又极端重要的免疫器官也许也真值得有这么一段曲折过程。目前对胸腺的研究已成为一个专门的“胸腺学”，并衍生出了许多与它相关的新领域。譬如它与衰老的关系就是一个正在深入研究的领域。

胸腺功能的发现是免疫学研究中的重大突破，曾多次被提名诺贝尔奖。古德是一位名高望重的免疫学家，曾任著名的斯隆.凯特林肿瘤研究所所长，他甚至 做过“时代”周刊的封面人物。米勒是一个刚从医学院毕业的初级研究人员。二人为胸腺功能发现的优先权之争一直沒有停止。但学术界普遍认为，米勒的工作更淮确地证明了胸腺的真正功能。1985年古德因手下研究人员作假而辞职，并到佛罗里达卅圣彼得斯堡儿童医院任主任医师，并兼任南佛罗里达大学的研究教授，直至2003年去世，按规定，他已不可能获诺奖了。米勒则作为资深科学家长期在澳大利亚墨尔本著名的Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research工作，现是墨尔本大学(University of Melbourne)荣誉退休教授。多年来，他和他的团队都在为他的诺贝尔奖的目标而执着不懈游说。隨着人们对胸腺在免疫系统中的重要作用的越来越深入的认识，他的诺贝尔奖之梦也许总会有实现的一天吧？