北京时间2023年10月2日17时45分，2023年度诺贝尔生理学或医学奖授予两位美国生物学家Katalin Karikó和Drew Weissman，以表彰“他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使得开发针对COVID-19的有效mRNA疫苗成为可能”。

Katalin Karikó，匈牙利裔美国生物化学家，1955年生于匈牙利基苏伊萨拉斯，1978年获得生物学学士学位，1982年在塞格德大学获得博士学位。1989年加入宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院。在这里，Karikó和合作者Weissman发现了一种修饰mRNA的方法，后来开发了一种将mRNA包装在脂质纳米颗粒中的递送技术，这使得mRNA有可能到达身体的适当部位并触发免疫反应以对抗疾病。自2021年以来，她一直担任塞格德大学的教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的兼职教授。

Drew Weissman，美国生物科学家，宾夕法尼亚大学RNA创新研究所所长、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学教授。1959年出生于美国马萨诸塞州列克星敦。1987年，他在波士顿大学获得医学博士、博士学位。他在哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心接受临床培训，并在美国国立卫生研究院进行博士后研究。1997年，韦斯曼在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院成立了他的研究小组。他因对RNA生物学的贡献而闻名。他帮助研发了mRNA疫苗，其中最著名成就是BioNTech/辉瑞和Moderna生产的针对COVID-19的mRNA疫苗。他与同事Katalin Karikó因疫苗贡献斩获众多奖项，包括享有盛誉的拉斯克-德贝基临床医学研究奖。

成果介绍

两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的新冠肺炎大流行期间开发有效的针对 COVID-19的mRNA疫苗至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，获奖者做出了贡献在现代人类健康面临的最大威胁之一期间，疫苗的开发速度前所未有。

（1）疫情爆发前的疫苗

疫苗接种会刺激针对特定病原体的免疫反应的形成。这使得身体在以后接触疾病时能够抢占先机。基于灭活或弱化病毒的疫苗早已问世，例如针对脊髓灰质炎、麻疹和黄热病的疫苗。1951年，马克斯·泰勒因开发黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

由于近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗已经被开发出来。部分病毒遗传密码通常编码病毒表面的蛋白质，用于制造刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质。例如针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗。或者，部分病毒遗传密码可以转移到无害的携带病毒中，即“载体”。该方法用于抗埃博拉病毒的疫苗。当注射载体疫苗时，选定的病毒蛋白会在我们的细胞中产生，刺激针对目标病毒的免疫反应。

生产基于病毒、蛋白质和载体的疫苗需要大规模细胞培养。这种资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和大流行的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这被证明具有挑战性。

（2）mRNA疫苗：一个有前途的想法

在我们的细胞中，DNA中编码的遗传信息被转移到信使RNA(mRNA)，后者被用作蛋白质生产的模板。20世纪80年代，引入了无需细胞培养即可产生 mRNA 的有效方法，称为体外转录。这一决定性的一步加速了分子生物学在多个领域应用的发展。将mRNA技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起，但前方仍存在障碍。体外转录的mRNA被认为不稳定且难以传递，需要开发复杂的载体脂质系统来封装 mRNA。此外，在体外-产生的mRNA引起炎症反应。因此，开发用于临床目的的mRNA技术的热情最初是有限的。

这些障碍并没有让匈牙利生物化学家Katalin Karikó灰心，她致力于开发利用 mRNA进行治疗的方法。20世纪90年代初，当她在宾夕法尼亚大学担任助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然坚持实现mRNA作为一种治疗方法的愿景。卡里科大学的一位新同事是免疫学家德鲁·韦斯曼。他对树突状细胞感兴趣，树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的推动下，两者很快开始了富有成效的合作，重点研究不同RNA类型如何与免疫系统相互作用。

（3）突破

Karikó和Weissman注意到树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外来物质，从而导致其激活并释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的mRNA被认为是外来的，而来自哺乳动物细胞的mRNA却没有引起相同的反应。Karikó和Weissman意识到一些关键特性必须区分不同类型的 mRNA。

RNA包含四个碱基，缩写为A、U、G和C，对应于DNA中的A、T、G和C，即遗传密码的字母。Karikó和Weissman知道，哺乳动物细胞 RNA 中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则不然。他们想知道体外是否存在改变的碱基转录的RNA可以解释这种不想要的炎症反应。为了研究这一点，他们产生了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学变化，并将其传递给树突状细胞。结果令人震惊：当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。这是我们对细胞如何识别和响应不同形式mRNA 的理解的范式改变。Karikó和Weissman立即意识到，他们的发现对于使用 mRNA 进行治疗具有深远的意义。这些开创性的结果发表于2005年，即 COVID-19大流行前十五年。

在2008年和2010年发表的进一步研究中，Karikó和Weissman表明，与未修饰的mRNA相比，碱基修饰生成的mRNA的递送显着增加了蛋白质产量。这种效应是由于调节蛋白质产生的酶的活性降低所致。通过发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量，Karikó和Weissman消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍。

（4）mRNA疫苗发挥了其潜力

人们对mRNA技术的兴趣开始升温，2010年，多家公司开始致力于开发该方法。研发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗；后者与SARS-CoV-2密切相关。COVID-19大流行爆发后，两种编码SARS-CoV-2表面蛋白的碱基修饰 mRNA 疫苗以创纪录的速度开发出来。据报道，保护效果约为 95%，这两种疫苗早在2020年12月就获得了批准。

mRNA疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，为使用新平台开发其他传染病疫苗铺平了道路。未来，该技术还可用于输送治疗性蛋白质并治疗某些癌症类型。

基于不同方法的其他几种针对SARS-CoV-2的疫苗也迅速推出，全球总共已接种超过130亿剂COVID-19疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并预防了更多人的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。今年的诺贝尔奖获得者通过对mRNA碱基修饰重要性的基本发现，在我们这个时代最大的健康危机之一期间为这一变革性发展做出了重要贡献。