张彦斌

2011年11月22日于某海滩

大家都知道癌症（肿瘤）发生的根本原因是由于某细胞增殖失去控制、无限繁殖造成的。癌症的突变发生理论（Mutagenesis Hypothesis）是目前解释细胞如何失控的重要理论。其大概意思是这样：正常细胞要变成癌细胞需要积累大量DNA突变，这样才能让癌基因活动起来，让抑制癌症的基因失去作用，从而造成细胞增殖失控。

一直比较感兴趣的问题是这造成癌症的突变是怎么来的。想和大家分享一下一些观点，主要目的是为了交流提高。欢迎大家的任何意见和建议。

一些环境因素（包括紫外线、抽烟喝酒、污染物等）和内在因素（氧胁迫和自发突变等）会造成DNA不同程度的损伤。正常细胞有检查损伤程度的能力，根据损伤程度的不同决定是否值得花时间投入资源修复损伤。损伤程度不高时，细胞一般都会采取修复措施。如果损伤太严重，为保护整个机体，细胞一般会采取“自杀”行动（apoptosis）或自我隔离行动（senescence）。这就是为啥不加保护地在海滩晒太阳，第二天会脱一层皮（很痛哦）。

如果细胞不能有效检查损伤程度，势必会造成受损细胞带伤执行任务。如果这些细胞不增殖，问题也不大。一旦需要增殖，受损DNA需要复制时，问题就来了。受损DNA经常不能被准确复制，从而造成大量突变（变异），为早日能够成为癌细胞添砖加瓦。

如果细胞有能力检查损伤程度而且也决定要修复损伤，一些承接修复工程的各种各样的下游工厂（DNA repair）就有活儿干了。如果这时有的专业工厂因为各种原因不能正常运转，细胞就会退而求其次，找稍差一点儿的工厂来承接工程。差的意思您比我明白，最后的结果就是干活不地道，修是修了，没修那么好（突变了）。很多遗传性的癌症都是因为这些修理工厂先天缺陷造成的。

除了损伤外，细胞和人一样，也会犯错误，尤其是在DNA复制时。细胞要增殖就必须要复制DNA。人的一个细胞有大约30亿个碱基对，要在几个小时内全部逐个复制。这工作量多大可以想象。可是正常细胞每次分裂增殖，大概只会产生一个突变，够厉害吧！为啥？我知道起码有四道质检关卡：清洁的原料（nucleoside pool）、ACGT原料选择（DNA synthesis）、产品校对（proof reading）、和次品修复（mismatch repair）。这四道关卡哪个出问题，都会造成N个突变，为癌症发生贡献自己的力量。

上面说的都是细胞有问题的情况。没有任何问题的正常细胞就不会变成癌细胞了嘛？错啦。我们人在面对大量工作时，还会顶不住出问题呢，细胞也不例外啦。细胞如果天天和很多DNA损伤战斗，会很疲劳的。一不留神，有些损伤就会漏网。漏网的后果估计大家读完上文已经明白是啥了吧？为癌症事业添砖加瓦呗。

一旦癌细胞得势，他们还会疯狂上调损伤修理工厂的工作效率，大力加强保卫自己免受损伤伤害的能力。怎么？感觉和上面说的不一致？没错啦，就是上调，尤其是放化疗后。癌症复发为啥抗药（诱导DNA损伤的药物）更难治疗？就是因为它们的损伤修复能力已经炉火纯青。说DNA修复机制是把双刃剑很恰当：没有DNA修复机制会造成癌症；治疗癌症时我们会发愁怎么想办法把DNA修复机制搞掉。

总之，我建议大家别不加保护大量晒太阳（海滩那种最危险）、别抽烟喝酒、别呼吸污染的空气、别吃污染变质的食物、别......、反正就是别给DNA受损的机会，除非你对癌症有好感。