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《科学》:DNA链间交联的修复机理

已有 10700 次阅读 2011-7-6 13:27 |系统分类:论文交流| 哈佛大学, 癌细胞, 药理学, 抗药性

2011年7月1日《科学》杂志发表题为“依赖于RAD51的DNA链间交联(interstrand cross-link)的修复机理”。哈佛大学生物化学与分子药理学系Johannes C Walter实验室用非洲爪蟾蛋(Xenopus egg)抽提物从生物化学的角度破解了和DNA复制偶链的链间交联的重组修复机理。此研究的重要性不仅在于DNA链间交联修复是DNA修复领域的大难题,更重要的是此发现有助于理解遗传性的范孔尼贫血症以及癌症化疗的抗药性。

大家可以想象,DNA链间共价交联可轻易阻断DNA复制,转录,和重组,是属于毒性最强的一种DNA损伤,可以轻易杀死复制中的细胞。因此很多癌症化疗药物(cisplatin, nitrogen mustard, nitrosourea等等)的设计就是以此为依据。癌细胞产生抗药性的重要原因之一是DNA修复能力的提高。另外一方面DNA链间交联修复能力的缺失又是造成癌症的原因之一。现在已经发现癌症高发的范孔尼贫血症的主要原因就是缺失了这种修复能力。目前发现有至少15个基因可以造成范孔尼贫血症(FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N, O, P)。其中A, B, C, E, F, G, L, M在一起组成一个泛肽连接酶并造成D2和I的单泛肽化以启动D1, J, N, O, P催化的DNA链间交联的重组修复。有意思的是D1, J, N, O都各有另外一个名字,分别是BRCA2, BRIP1, PALB2, RAD51C。熟悉DNA修复的人可看出这四个因子都是DNA双链断裂修复所必需的,也是乳腺癌的致病因子。唯一的区别在于乳腺癌只需一个等位基因发生突变,而范孔尼贫血症属于隐性遗传病,需要两个等位基因同时突变。

理解DNA链间交联的修复机理可以帮助我们设计抑制或促进此修复途径的方法以达到治疗疾病和克服抗药性的目的。另外,通过抑制此修复途径,也可以达到对癌细胞的合成致死(Synthetic lethality)的目的。


论文原文: full.pdf



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