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“超级真菌”耳念珠菌: 一种人类病原真菌新物种
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“超级真菌”耳念珠菌：一种人类病原真菌新物种 耳念珠菌是在2009年日本科学家发现的一种新的人类病原真菌，分类学上属于梅奇酵母科（Metschnikowiaceae），与希木龙念珠菌（Candida heamulonii）的亲缘关系较近。耳念珠菌能引发血液、肺部、尿道、表伤口感染以及耳道等器官和组织感染，临床分离株通常具有多重耐药，血液感染致死率高达60%。2015年后，耳念珠菌在全球迅速爆发，目前5个大洲27个国家有相关感染病例报道。我国北京和沈阳地区报道了十多例耳念珠菌感染病例。 “超级真菌”的特征： （1）耳念珠菌的生态位不清楚，自然环境中尚未分离到该菌； （2）大部分临床分离株具有多重耐药性； （3）临床上诊断和鉴定困难，传统的形态和生化诊断方法难以将其鉴定出来； （4）耳念珠菌能够长时间存活于感染患者和医护人员的衣物、皮肤和医院的设施表面，极易传播并感染其他病患者，从而造成医院内爆发式感染，为临床上及时预防和控制耳念珠菌的传播带来极大困难。 1 耳念珠菌感染现状及分子流行病学 美国CDC网站（https://www.cdc.gov）数据显示，目前已在五个大洲27个国家分离到了耳念珠菌，包括北美洲（加拿大和美国）、南美洲（哥伦比亚、巴拿马和委内瑞拉）、欧洲（德国、法国、挪威、西班牙、英国、瑞士、俄罗斯、比利时和奥地利）、非洲（南非、肯尼亚）和亚洲（印度、以色列、日本、科威特、阿曼、巴基斯坦、韩国、中国、马来西亚、沙特阿拉伯和阿拉伯联合酋长国）。其中，奥地利、比利时、中国、马来西亚、挪威、俄罗斯、瑞士以及阿拉伯联合酋长国均只有一例报道，其他国家则是多例报道，甚至有广泛的传播。在过去5年（2012–2017年），报道的大部分耳念珠菌感染病例，主要从血液以及其他深部感染、组织或导尿管尖端和耳分泌物中分离得到。耳念珠菌感染或定植的患者都同时存在有其他几种基础疾病，包括糖尿病、脓毒血症或血液感染（BSI）、肺部疾病或肺炎、慢性或急性肾衰竭或肾移植、恶性肿瘤、心血管疾病、慢性中耳炎和肝病等（Osei Sekyere 2018）。长期住院的病患，或体内置入医疗器具，如中心静脉导管（CVC）、动脉导管、导尿管的患者，或是接受过抗生素或抗真菌药物的治疗、肠外营养、腹部手术以及免疫抑制剂等的人群感染耳念珠菌的风险最高（Azar et al. 2017；Ben-Ami et al. 2017；Jeffery-Smith et al. 2018）。 据不完全统计，在已报道的316例耳念珠菌感染患者中，有94例发生死亡，死亡率为29.75%。全世界已报道的耳念珠菌感染的死亡率为33%–60%，其中南非和以色列的死亡率最低（33%）（Osei Sekyere 2018）。耳念珠菌感染患者一般都伴有其他严重的疾病，这进一步增加了病人的死亡风险。早产儿或低出生体重儿以及老年患者由于自身免疫系统较弱而被认为是高危患者，死亡率极高（Schelenz et al. 2016；Ruiz Gaitan et al. 2017；Tsay et al. 2017；Chowdhary et al. 2018）。此外，有关耳念珠菌研究论文的发表在2016年以后呈现直线增长（图1）。 耳念珠菌能够引发血液、肺部、尿道、表伤口感染以及耳道等部位的感染（Azar et al. 2017；Ben-Ami et al. 2017）。引发耳念珠菌感染的外部环境因素与其他致病念珠菌的感染基本相似，相关危险因子包括内置导管（尿、中心静脉、动脉导管）、侵入性医疗操作（手术）和设备、呼吸器械的使用、长期住院、重症监护病房（ICU）患者，持续使用广谱抗真菌或抗生素治疗或免疫抑制剂治疗，以及合并有其他疾病如糖尿病和艾滋病患者等（Lee et al. 2011；Calvo et al. 2016；Schelenz et al. 2016；Al-Siyabi et al. 2017；Ben-Ami et al. 2017；Tsay et al. 2017；Chowdhary et al. 2018）。可见，医疗辅助设备的置入极大地增加了病人感染耳念珠菌的风险，这也为耳念珠菌的临床治疗带来新的难题和挑战，而医疗设备的移除也成为管理和治疗急性发作、反复发作和持续性耳念珠菌感染所必需的重要策略。 2009年，日本报道了首例耳念珠菌感染病例（Satoh et al. 2009），但实际上早在1996年韩国就已经分离到了耳念珠菌（Lee et al. 2011），却错误地将其鉴定为希木龙念珠菌Candida haemulonii。有研究表明只有东亚的耳念珠菌能够利用N-乙酰葡萄糖胺（Prakash et al. 2016）。因此，需要更多的临床菌株和相关基础研究来确定耳念珠菌由东亚传入其他地区的可能性。 南亚是耳念珠菌的重灾区。2013年，Chowdhary et al.（2013）报道了耳念珠菌败血症的第一次爆发，地点位于印度。2009–2015年间，印度成为了全世界耳念珠菌败血症报道最多的国家，很多临床分离株对氟康唑表现出高度耐药，且致死率高达50%。全基因组分析表明，印度分离株的基因组与其他国家的基因组差异大于10 000个SNPs，表明在这个国家出现的耳念珠菌属于独立分支（Lockhart et al. 2017）。巴基斯坦分离株与印度分离株亲缘关系密切（< 60个SNPs），并具有相同的氟康唑耐药性。值得注意的是，相关患者感染后粗略死亡率达到72%（Lockhart et al.2017）。中东地区以色列、科威特、巴基斯坦、阿拉伯、阿拉伯联合酋长国和阿曼也报道了耳念珠菌感染病例（Emara et al. 2015；Ben-Ami et al. 2017；Lockhart et al. 2017；Mohsin et al. 2017；Abdalhamid et al. 2018；Alatoom et al.2018）。系统发育分析表明，以色列的分离株与其他地区的分离株没有密切关系，属独立分支；而阿曼的分离株属于印度和英国分支，它们都对氟康唑表现出较高的耐药性。此外，在中国和马来西亚都是第一次报道了耳念珠菌的病例（Borman et al. 2017；Wang et al. 2018）。南非是第一个报道耳念珠菌血症的非洲国家（Borman et al. 2017）。此外，近期在肯尼亚发现了耳念珠菌感染病例（Vallabhaneni et al. 2016）。南非的耳念珠菌彼此亲缘关系很近（<70个SNPs），与印度、巴基斯坦以及委内瑞拉的菌株的亲缘关系较远（Lockhart et al.2017）。在欧洲，英国是第一个报道耳念珠菌的国家，截止到2017年，报道病例多达103例（Borman et al. 2016；Schelenz et al. 2016；Borman et al. 2017）。此外，西班牙、德国、俄罗斯、瑞士、比利时、奥地利以及挪威等国家都有少数有关耳念珠菌的报道（Ruiz Gaitan et al. 2017；Riat et al. 2018）。系统发育分析表明，英国的耳念珠菌分布于多个分支，包括印度、日本、科威特、马来西亚和南非等国的耳念珠菌分支。南美洲耳念珠菌感染的报道分别来自巴拿马、哥伦比亚和委内瑞拉（Lockhart et al. 2017；Morales-Lopez et al. 2017），其感染的患者都使用了内置型医疗设备。从2013年开始，美国记录了至少460例耳念珠菌感染病例（Vallabhaneni et al. 2016；Azar et al. 2017；Lee et al. 2018）。这是在印度之后，迄今为止记录的最大量的耳念珠菌感染病例。目前普遍认为，耳念珠菌是从其他国家传入美国的，随后在当地传播。例如，来自伊利诺伊州的分离物与来自南美洲的菌株属于同一分支，而来自纽约和新泽西的分离株与来自南亚的菌株属于同一分支（Tsay et al. 2017）。 2 诊断 耳念珠菌的诊断方法多种多样。目前应用最广泛的诊断方法是PCR技术，扩增ITS和/或D1/D2 rDNA序列，以确定耳念珠菌菌株的同一性和分型。这一方法具有100%的特异性和敏感性，且耗时短（Kordalewska et al. 2017）。其次是基质辅助激光解析离子飞行质谱（MALDI-TOF MS）和Vitek 2酵母系统。这两种鉴定方法非常依赖于数据库的更新。MALDI-TOF可以使用FDA已经批准的CA系统数据库来鉴定耳念珠菌。MALDI-TOF MS还具有区分耐药和敏感的耳念珠菌的能力，而Vitek 2是一种还可用于测量耳念珠菌对各种真菌药MIC的仪器，但目前还无法有效区分两性霉素易感和耐药菌株。前文提到Welsh et al.（2017）设计了两种新的液体培养基，目的是可相对容易地从临床和环境标本中有效地筛选和检测耳念珠菌，特异性和敏感性达100%，且成本低。主要是在原有Sabouraud液体培养基和YNB培养基中加入10% NaCl、庆大霉素、氯霉素和半乳糖、甘露醇或葡萄糖组成，在42℃条件下培养可抑制所有其他物种的生长（Welsh et al. 2017）。 3 预防与控制感染 耳念珠菌最有意思的特点是能够在干燥和潮湿的表面、床上用品、地板、水槽、空气、床上、皮肤、鼻腔和病人的内部组织等不同环境长时间存活（Vallabhaneni et al. 2016；Piedrahita et al. 2017；Welsh et al. 2017）。Piedrahita et al.（2017）研究表明耳念珠菌可在医院环境中定植和传播，在潮湿或干燥的表面上生长至少7d（Piedrahita et al. 2017）。Welsh et al.（2017）发现耳念珠菌可在塑料表面持续存活至少2周，用固相细胞仪测定其酯酶活性（活力）可持续1个月（Welsh et al. 2017）。此外，耳念珠菌能够以大约106个细胞/h的速度从皮肤上定植和脱落，从而可能导致医院内长时间爆发和传播该疾病（Schelenz et al. 2016；Welsh et al. 2017）。因此，在感染病人病房的床上用品、导管尖端和其他医疗设备、空气中、窗台上、地板上、邻近病人身上等都发现了耳念珠菌也就不足为奇了（Schelenz et al. 2016；Tsay et al. 2017；Welsh et al. 2017）。因为耳念珠菌能在不同的环境生存并持续存在，且容易扩散，因此，有必要定期监测和消毒可能被污染的医疗保健设施。在程度严重的情况下，也需要考虑病人隔离和接触预防等措施。 4 建议 目前在中国仅有一例耳念珠菌感染病例的报道（Wang et al. 2018），但这并不意味着中国境内的耳念珠菌感染或携带者很少。这可能是由于目前大多数医院的鉴定能力有限，不能分离和准确鉴定出耳念珠菌。该菌感染在印度、美国和英国很常见，南美洲、非洲和欧洲大陆的病例较少。系统发育数据显示，在几个国家出现了独立的耳念珠菌分支。耳念珠菌感染往往被冠以误诊、院内传播、不良治疗结果和较高的致死率（33%–60%）等标签。美国CDC官网给出了耳念珠菌感染的治疗建议，对于成人和大于两月龄的孩子，建议经验性的使用棘白菌素类药物治疗，例如卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净，对于小于两个月的孩子，建议使用卡泊芬净和米卡芬净，减少用量。不同国家来源的耳念珠菌有很大差异，因此，实际治疗还需以临床具体情况为准。对于发现耳念珠菌感染病例的医院，建议使用氯化物进行接触预防和有效消毒。ITS测序和MALDI-TOF MS仍然是最有效和最常用的诊断工具。临床上如果不能及时发现、预防和控制耳念珠菌的感染和传播，导致大爆发和大流行所带来的危害将难以想象。因此，设计一种简单、低成本的检测技术，缩短检测时间是战胜这种致命性病原体的关键。 预防永远是第一位的，一旦发现耳念珠菌，建议立即采取接触预防措施。与受感染的病人密切接触人员，以及在同一病房或医院的病人都是耳念珠菌感染或定植理想宿主。广谱抗真菌药物的滥用在一定程度上能够减少白念珠菌以及其他致病念珠菌的感染机会，这也可能会增加耳念珠菌的竞争性，从而使其成为优势致病念珠菌。因此，建议加强抗菌药物管理，以防止耳念珠菌和相关致病念珠菌的扩散。 更多内容，请阅读原文。http://manu40.magtech.com.cn/Jwxb/CN/10.13346/j.mycosystema.180162 本文编辑：韩丽
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