||
小链和长链非编码RNA的过去、现在和将来
非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)是不会翻译成蛋白质的转录本,其生物发生、大小、形状和功能具有多样化。ncRNA首次发现可以追溯到20世纪50年代中期,当时乔治·帕拉德(George Palade)和保罗·扎梅尼克(Paul Zamecnik)分别鉴定了核糖体RNA(rRNA)和转运RNA(tRNA)。这些努力促成了分子生物学“中心法则”的早期建立,弗朗西斯·克里克(Francis Crick)后来强调,“必须有一个‘适配器’分子将RNA翻译成氨基酸”。在发现信使RNA(mRNA)和蛋白质编码理论建立后不久,又发现了包括小核RNA(snRNA)和小核仁RNA(snoRNA)的管家ncRNA。细胞质中的环形转录本也在20世纪70年代通过电子显微镜观察到。然而,鉴于它们在细胞中的丰度较低,直到最近,它们还被认为是功能潜力有限的RNA加工副产品。在细菌中发现了源自编码基因互补序列的转录物,但这些转录物被认为是“细胞垃圾”。然而,早期的先驱者有先见之明地意识到“垃圾并不意味着它完全无用”,这些非编码序列从20世纪70年代起就受到了持续的兴趣。从那时起,ncRNA世界的大门就敞开了(图1)。
图1 几十年来小链RNA和长链RNA的关键发现。该时间轴从20世纪50年代鉴定核糖体RNA和转运RNA开始,并在几十年后转向非编码RNA概念。除了早期意外发现小链RNA和长链RNA及其潜在调控作用外,多年来的技术进步极大地促进了对不同ncRNA的生物发生、作用模式和功能注释和理解。这些知识可能会为现在和未来基于RNA的诊断和治疗设计提供信息
在细胞创刊50周年之际,中国陈玲玲教授和韩国V. Narry Kim教授共同介绍了目前对研究最广泛的ncRNA:微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)的理解,这些RNA对真核生物的现代调控RNA领域做出了贡献。miRNA通路和机制已经得到了详细的机制理解,而lncRNA机制非常多样化,存在许多未知数。他们回顾了miRNA和lncRNA的发现、生物发生通路、进化特征、作用模式、串扰以及发育和病理生理学作用的关键里程碑。还推测其调控如何导致技术和治疗进步,并讨论更好地剖析miRNA和lncRNA复杂性的未来方向。
在过去三十年里,各种ncRNA类别的发现激增,每种类别的特征都是独特的进化特征、不同的生物发生机制、不同的长度、结构和亚细胞定位,从而导致它们特定的分子功能和生理作用。由于小RNA的保守性和丰富性较高,对它们的研究先于对lncRNA的研究。相比之下,lncRNA由于其通常低表达、动态折叠和低序列保守性而呈现出更多复杂性。虽然miRNA通过相对统一的生化通路运作,但lncRNA利用更多样化的机制,很少聚集到共享的通路上,从而使其解码变得复杂。
最近的技术进步将对ncRNA生物学的理解带入了一个新时代。修饰的RNA探针、荧光RNA适体和CRISPR-Cas系统等创新与超分辨率显微镜相结合,现在可以动态可视化丰富的lncRNA,照亮以RNA为中心的亚细胞结构和生物学过程。单细胞RNA-seq 和空间转录组测序允许对其天然组织和分子背景内的mRNA和ncRNA进行全面分析。先进的RNA富集方法和长读段测序促进了新型ncRNA的发现,揭示了更多隐藏的遗传信息。人工智能(AI)驱动的计算建模,与冷冻电子显微镜和核磁共振等其他方法相结合,现在有助于了解ncRNA的进化、三维结构和功能。随着这些努力,lncRNA的病理生理作用越来越受到重视,其中许多表现出与人类疾病密切相关的独特表达模式和调控作用,一些已被认为是生物标志物或治疗靶点。鉴于lncRNA的非保守性质,表型研究需要额外的动物模型和人类类器官模型,特别是它们在对病理生理刺激(例如化疗和免疫疗法)的反应中的作用。事实上,使用人脑类器官模型已经确定了神经胶质瘤中的治疗性lncRNA靶点。
基于RNA的小型药物已被开发出来用于治疗疾病,利用其明确定义的作用模式。自FDA批准第一种针对甲状腺素运载蛋白mRNA的siRNA药物Partisiran以来,另外四种siRNA药物已上市,可解决神经元、心血管和肝脏系统的疾病。化学修饰和递送技术的进步极大地改善了siRNA药物的功效和药代动力学,使其成为一种非常有前途的治疗方式,特别是对于以前被认为难以忍受的目标。接下来的挑战包括提高对难以到达的组织(例如实体瘤和免疫细胞)的递送效率,以及扩大给药途径(例如口服给药)。实现特定细胞类型的递送也是一个关键目标。有望进一步改进siRNA设计、化学修饰和递送技术来克服这些局限性。使用miRNA模拟物和miRNA抑制剂用于治疗目的也很有趣。
基于lncRNA的模式(无论是作为疾病相关的靶点还是作为感兴趣的lncRNA功能模块的适体模拟物)的开发由于其结构不稳定性、对RNA酶的敏感性和免疫原性而在很大程度上落后。然而,lncRNA通常包含多种结构元件,可以指导其与特定蛋白质、DNA和RNA的功能相互作用,为多种治疗应用提供了机会。剖析lncRNA功能和结构仍然存在挑战。未来有必要努力解开lncRNA的加工和折叠规则,这可能会导致开发针对疾病相关lncRNA的新治疗模式。例如,已经开发出了寡核酸来调节病理生理过程中的lncRNA。例如,GapmeR ASO已用于改变疾病相关lncRNA的转录。据报道,小化合物可以破坏Xist的功能结构域,从而破坏XCI的过程。此外,还开发了lncRNA HULC的结构模拟物来干扰PAH的活性,从而维持肝脏中的代谢稳态。更好地了解lncRNA结构可以为通过靶向疾病或组织特异性lncRNA的下一代药物开发提供机会。
化学修饰影响RNA加工、活性和稳定性。尽管迄今为止已经描述了100多种类型的RNA修饰,但大多数修饰被认为在miRNA和lncRNA中很少见。除了对RNA的自然化学修饰外,一种可编程策略还将生物无活性的RNA结合化合物转化为生物活性降解物,例如RNase L,并通过结合小分子成功靶向结构化RNA区域进行降解。进一步开发用于RNA标记的化学基热稳定和光稳定探针,定向设计Xeno核酸和提高化学合成核酸的半衰期将有助于更好地理解基础ncRNA生物学,并为治疗潜力提供新策略。
尽管如此,关于miRNA和lncRNA令人兴奋的发现将不断被揭开。这些不仅包括识别意外的ncRNA物种和修饰,还包括阐明其在单分子和高分辨率水平上的动态加工和转换模式,以及阐明其分子机制、病理生理作用和与微环境的干扰。未来的努力,特别是对ncRNA研究的尖端和多学科技术的采用,将增强我们对其基本生物过程及其对疾病治疗前景的理解。
参考文献
[1] Chen LL, Kim VN. Small and long non-coding RNAs: Past, present, and future. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6451-6485. doi: 10.1016/j.cell.2024.10.024.
以往推荐如下:
5. EMT标记物数据库:EMTome
8. RNA与疾病关系数据库:RNADisease v4.0
9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库:RM2Target
13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台:ITCM
19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台:GSCA
22. 研究资源识别门户:RRID
24. HMDD 4.0:miRNA-疾病实验验证关系数据库
25. LncRNADisease v3.0:lncRNA-疾病关系数据库更新版
26. ncRNADrug:与耐药和药物靶向相关的实验验证和预测ncRNA
28. RMBase v3.0:RNA修饰的景观、机制和功能
29. CancerProteome:破译癌症中蛋白质组景观资源
30. CROST:空间转录组综合数据库
31. FORGEdb:候选功能变异和复杂疾病靶基因识别工具
33. CanCellVar:人类癌症单细胞变异图谱数据库
36. SCancerRNA:肿瘤非编码RNA生物标志物的单细胞表达与相互作用资源
37. CancerSCEM 2.0:人类癌症单细胞表达谱数据资源
38. LncPepAtlas:探索lncRNA翻译潜力综合资源
40. MirGeneDB 3.0:miRNA家族和序列数据库
1/0 | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤缂嶅﹪寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閻愵剙鍔ゆ繝鈧柆宥呯劦妞ゆ帒鍊归崵鈧柣搴㈠嚬閸欏啫鐣峰畷鍥ь棜閻庯絻鍔嬪Ч妤呮⒑閸︻厼鍔嬮柛銊ョ秺瀹曟劙鎮欏顔藉瘜闂侀潧鐗嗗Λ妤冪箔閹烘挶浜滈柨鏂跨仢瀹撳棛鈧鍠楅悡锟犮€侀弮鍫濋唶闁绘柨寮剁€氬ジ姊绘担鍛婂暈缂佽鍊婚埀顒佸嚬閸o綁宕洪姀鈥崇窞闁归偊鍘鹃崢鍗炩攽閳藉棗鐏犻柣蹇旂箖缁傚秹宕烽鐘碉紲濡炪倖妫侀崑鎰櫠閿旈敮鍋撶憴鍕闁靛牊鎮傞獮鍐閵忋垻鐓撻梺鍓茬厛閸犳洜妲愰悢灏佹斀闁绘ɑ鍓氶崯蹇涙煕閻樻剚娈滈柕鍡楀暣瀹曘劑顢橀崶銊р槈閾绘牠鏌涘☉鍗炲箻妞わ富鍣e娲箰鎼淬垻顦ラ梺绋匡工缂嶅﹪骞冮敓鐘参ㄩ柨鏂垮⒔閻﹀牓姊婚崒姘卞缂佸甯¢弫宥咁吋閸℃洜绠氶梺鍦帛鐢骞夐崫銉х<閺夊牄鍔屽ù顕€鏌熼瑙勬珚闁诡喗绮岃灒闁绘挸瀛╅柨顓熺節閻㈤潧鍓崇紒鑼舵鐓ら柕鍫濐槹閺呮繃銇勮箛鎾村櫢缂佽妫濋弻娑㈩敃閿濆棛顦ュ┑锛勫仒缁瑩寮诲☉銏犵疀闁靛⿵闄勯悵鏇㈡⒑閸濆嫭顥欓柛妤€鍟块~蹇曠磼濡顎撻梺鍛婄☉閿曘儵宕曢幘缁樷拺鐟滅増甯楅弫閬嶆煕閵娿儲璐℃俊鍙夊姍閹瑧鈧稒锚椤庢捇姊洪崨濠冨碍鐎殿喖澧庣槐鐐存償閵婏腹鎷洪梺璇″瀻閸涱垼鍟堟俊鐐€ら崑鍕囬鐐村仼闂佸灝顑呯欢鐐烘煙闁箑骞橀柛姗嗕簼缁绘繈鎮介棃娑楃捕闂佽绻戠换鍫濈暦濠靛棌鍫柛顐ゅ枔閸樿棄鈹戦悩缁樻锭閻庢凹鍓熼幃姗€宕f径瀣伎婵犵數濮撮崯顖炲Φ濠靛鐓欐い鏃€鍎抽崢瀵糕偓娈垮枛閻栧ジ鐛幇顓熷劅妞ゆ柨鍚嬮弳蹇涙⒒閸屾艾鈧兘鎳楅崼鏇炵疇闁规崘顕ч崥褰掓煛瀹ュ骸骞栫紒鐙€鍨堕弻銊╂偆閸屾稑顏�:0 | 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚敐澶婄婵犲灚鍔栫紞妤呮⒑闁偛鑻晶顕€鏌涙繝鍌涘仴妤犵偞鍔栫换婵嬪礃椤忓棗楠勯梻浣稿暱閹碱偊顢栭崶鈺冪煋妞ゆ棃鏁崑鎾舵喆閸曨剛锛橀梺鍛婃⒐閸ㄧ敻顢氶敐澶婇唶闁哄洨鍋熼娲⒑缂佹ḿ鎳冮柟铏姍閻涱噣濮€閵堝棌鎷婚梺绋挎湰閻燂妇绮婇悧鍫涗簻妞ゆ劑鍩勫Σ鎼佹煟閿濆懎妲婚摶锝夋偠濞戞帒澧查柣蹇撳暙閳规垿鎮欓弶鎴犱桓缂佺偓婢樼粔褰掋€侀弴鐔侯浄閻庯綆鍋嗛崢顏堟⒑閸撴彃浜濈紒璇插暣瀹曨垶骞掑Δ浣哄幐闂佸憡鍔戦崝搴㈡櫠濞戙垺鐓涢柛娑卞枤閸欌偓闂佸搫鏈粙鎴﹀煡婢舵劕纭€闁绘劘灏欓鎴炵節閻㈤潧浠滈柣妤€锕幃锟犲灳閹颁焦缍庨梺鎯х箰濠€閬嶆儗濞嗘劗绠鹃柛鈩兠崝銈夋煕閹惧瓨绶叉い顏勫暣婵″爼宕卞Δ鍐ф樊婵$偑鍊х粻鎾翅缚瑜旈、姘舵晲閸℃瑧鐦堝┑顔斤供閸樿棄鈻嶅⿰鍫熲拺闁告稑锕﹂埥澶愭煕婵犲偆鐓肩€规洜澧楅幆鏃堝Ω閵壯冨箳闂佺懓鍚嬮悾顏堝礉瀹€鈧划璇差潩鏉堛劌鏋戦柟鍏兼儗閻撳牓寮繝鍥ㄧ厱闁哄洢鍔岄悘锟犳煟閹惧鈽夋い顓℃硶閹瑰嫰鎮滃鍡橈紒婵犵數鍋涢幊搴∥涘☉姘潟闁圭儤姊圭€氭岸鏌ょ喊鍗炲妞わ絽鎼—鍐Χ鎼粹€茬盎缂備胶绮敃銏ょ嵁閺嶎厼鎹舵い鎾跺枎閺嬪倿姊洪崨濠冨闁稿妫濋弫宥堢疀濞戞瑢鎷绘繛鎾村焹閸嬫挻绻涙担鍐插娴犳岸姊绘担鍛靛湱鈧稈鏅犻幃锟犳晸閻樿尙鐣洪梺姹囧灮鏋い顐㈡嚇閺屾洟宕煎┑鍥舵闂佸綊鏀卞钘夘潖濞差亝鍤掗柕鍫濇噺閻庢儳鈹戦悩顔肩仾闁挎岸鏌嶇紒妯诲磳闁糕晪绻濆畷銊╊敊閹冪闂傚倷绀侀幉锟犲垂椤栫偛纾归柡宥庡亐閸嬫挸顫濋悙顒€顏� | 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚敐澶婄闁挎繂妫Λ鍕⒑閸濆嫷鍎庣紒鑸靛哺瀵鎮㈤崗灏栨嫽闁诲酣娼ф竟濠偽i鍓х<闁绘劦鍓欓崝銈嗐亜椤撶姴鍘寸€殿喖顭烽弫鎰緞婵犲嫮鏉告俊鐐€栫敮濠囨倿閿曞倸纾块柟鍓х帛閳锋垿鏌熼懖鈺佷粶濠碘€炽偢閺屾稒绻濋崒娑樹淮閻庢鍠涢褔鍩ユ径鎰潊闁冲搫鍊瑰▍鍥⒒娴g懓顕滅紒璇插€歌灋婵炴垟鎳為崶顒€唯鐟滃繒澹曢挊澹濆綊鏁愰崨顔藉創閻忓繐绻樺娲川婵犲孩鐣锋繝鐢靛仜閿曘倝顢氶敐鍡欑瘈婵﹩鍘兼禍婊堟⒑缁嬭法绠伴柣銊у厴楠炲繑绻濆顓犲幗闁硅壈鎻徊楣冨汲閳哄懎鍑犳い蹇撳閺€浠嬫煃閵夈劌鐨洪柣顓熺懄閹便劍绻濋崘鈹夸虎閻庤娲﹂崑濠傜暦閻旂⒈鏁嗛柍褜鍓欓埢宥夊Χ閸モ晝锛濇繛杈剧悼閻℃棃宕靛▎鎾寸厽婵°倓鐒︾亸顓熴亜閺囶亞绋荤紒缁樼箓椤繈顢栭埞鐐珚闁哄本娲樺鍕醇濠靛牅鐥梻浣告惈閸婄敻宕戦幘缁樷拻闁稿本鐟ㄩ崗宀€鐥鐐靛煟鐎规洘绮岄埞鎴犫偓锝庡亝濞呮梻绱撻崒姘偓鐑芥倿閿曞倸绀夐柡宥庡幗閸庡孩銇勯弽銊ュ毈婵炲吋鐗楃换娑橆啅椤旇崵鐩庨悗鐟版啞缁诲倿鍩為幋锔藉亹闁圭粯甯╅崝澶愭⒑娴兼瑧鎮奸柛蹇旓耿楠炲啫螖閸涱厾顦ф繝銏f硾閿曪絾绔熼弴銏♀拻濞达絽鎽滅粔鐑樹繆椤愩儲纭剁紒顔肩墛閹峰懘鎼归柅娑氱憹闂備礁鎼粔鏌ュ礉鐎n剚宕查柛鈩冪⊕閻撳繘鏌涢锝囩畵闁逞屽墮閹诧紕绮嬪鍡愬亝闁告劏鏂侀幏娲煟鎼粹剝璐″┑顔炬暬钘熷璺侯儍娴滄粓鏌ㄩ弮鍥跺殭闁诲骏绠撻弻娑㈠煘閸喚浠煎銈嗘尭閵堢ǹ鐣烽崡鐐嶇喖鎳栭埞顑惧€濆缁樼瑹閳ь剙岣胯閸e綊姊洪崨濠佺繁闁搞劍澹嗛弫顕€骞掗弮鍌滐紳闂佺ǹ鏈懝楣冨焵椤掑嫷妫戠紒顔肩墛缁楃喖鍩€椤掆偓閻g兘骞囬弶澶哥炊闂侀潧锛忛崨顖氬脯闂傚倷绀佸﹢閬嶆惞鎼淬劌绐楅柟鎹愵嚙绾惧鏌熺€涙ḿ璐╃憸鐗堝笒缁€鍌炴煕韫囨艾浜圭紒瀣喘濮婄粯鎷呯粙鑳煘濠电偛妯婇崣鍐嚕婵犳碍鏅插璺猴攻椤ユ繈姊洪崷顓€鍦偓娑掓櫊瀹曟洟骞樼紒妯衡偓鍨箾閸繄浠㈤柡瀣枎閳规垿鎮欑拠褍浼愬銈庡亜缁绘帞妲愰幒鎳崇喓鎷犲顔瑰亾閹剧粯鈷戦柟顖嗗懐顔婇梺纭呮珪閹稿墽鍒掗銏犵伋闁哄倶鍎查弬鈧梻浣虹帛閸旀牞銇愰崘顏嗘/鐟滄棃寮婚敐鍛傛棃宕橀妸鎰╁灲閺岋綁鏁愰崶褍骞嬪Δ鐘靛仜濞差厼顕i崼鏇炵閹艰揪绱曢妶璺衡攽閿涘嫬浜奸柛濠冪墵楠炴劙鎳¢妶鍥╃厯闂佺懓顕崑鐔笺€呴弻銉︾厽闁逛即娼ф晶顖炴煕濞嗗繒绠插ǎ鍥э躬椤㈡稑饪伴崘銊ょ帛濠电偛鐡ㄧ划鎾剁不閺嶎厼绠栨俊銈傚亾妞ゎ偅绻堥幃娆擃敆閳ь剟顢旈敓锟� | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤濠€閬嶅焵椤掑倹鍤€閻庢凹鍙冨畷宕囧鐎c劋姹楅梺鍦劋閸ㄥ綊宕愰悙鐑樺仭婵犲﹤鍟扮粻鑽も偓娈垮枟婵炲﹪寮崘顔肩<婵炴垶鑹鹃獮鍫熶繆閻愵亜鈧倝宕㈡禒瀣瀭闁割煈鍋嗛々鍙夌節闂堟侗鍎愰柣鎾存礃缁绘盯宕卞Δ鍐唺缂備胶濮撮…鐑藉蓟閳ュ磭鏆嗛柍褜鍓熷畷浼村箻閼告娼熼梺鍦劋椤ㄥ懘锝為崨瀛樼厽婵☆垵娅i敍宥吤瑰⿰搴濈敖缂佽鲸鎹囧畷鎺戔枎閹烘垵甯┑鐘愁問閸o絿绮婚弽顓熸櫜闁绘劖娼欑欢鐐烘煙闁箑鍔﹂柨鏇炲€归悡鏇㈡煛閸ャ儱濡奸柣蹇曞Х缁辨帡鎮╁畷鍥ㄥ垱闂佸搫鏈惄顖炪€侀弴銏℃櫜闁糕剝鐟Σ鐗堜繆閻愵亜鈧洘顨ラ崫銉х煋闁荤喖鍋婂ḿ鏍煣韫囨挻璐¢柣顓熺懄缁绘盯宕卞Ο鍝勫Б闂佸憡鎸鹃崑鎾舵崲濞戞埃鍋撳☉娆嬬細闁活厹鍊曢湁婵犲﹤绨肩花缁樸亜閺囶亞鎮奸柟椋庡Т闇夐悗锝庡亽濞兼棃姊绘笟鈧ḿ褏鎹㈤幒鎾村弿闁割偁鍎辨儫闂佹寧妫佸銊ц姳婵犳碍鈷戦柛婵嗗閳ь剚鎮傞幃妯衡攽閸垻顦梺鍝勭Р閸斿秹宕h箛娑欏仭婵炲棗绻愰瀛樼箾閸喓鐭掗柡宀€鍠栭、娆撴偂鎼粹懣鈺佄斿Δ濠佺胺闁告鍟块悾鐑藉Ω閳哄﹥鏅i悷婊冮琚欏鑸靛姈閳锋垶鎱ㄩ悷鐗堟悙闁绘帗妞介弻娑㈠Ω閳衡偓閹查箖鏌曢崱妤€鏆炵紒缁樼箞瀹曟帡濡堕崨顕呭悪闂傚倷绀侀幖顐ゆ偖椤愶箑纾块弶鍫氭櫇娑撳秹鏌i悢绋挎珵鐟滅増甯楅弲鏌ユ煕濞戝崬鏋︾痪顓涘亾闂傚倷绀侀幉锟犳偡閵夈儙娑樷攽閸♀晜缍庨梺鎯х箰濠€杈╁閸忛棿绻嗘い鏍ㄧ箓閸氳銇勯敂鍝勫姦婵﹨娅g划娆撳礌閳ュ厖绱f繝鐢靛Л閸嬫捇姊洪鈧粔鎾倿閸偁浜滈柟鍝勭Х閸忓矂鏌涢悢鍝ュ弨闁哄瞼鍠栧畷娆撳Χ閸℃浼� |
Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )
GMT+8, 2025-3-18 22:39
Powered by ScienceNet.cn
Copyright © 2007-2025 中国科学报社