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小链和长链非编码RNA的过去、现在和将来
非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)是不会翻译成蛋白质的转录本,其生物发生、大小、形状和功能具有多样化。ncRNA首次发现可以追溯到20世纪50年代中期,当时乔治·帕拉德(George Palade)和保罗·扎梅尼克(Paul Zamecnik)分别鉴定了核糖体RNA(rRNA)和转运RNA(tRNA)。这些努力促成了分子生物学“中心法则”的早期建立,弗朗西斯·克里克(Francis Crick)后来强调,“必须有一个‘适配器’分子将RNA翻译成氨基酸”。在发现信使RNA(mRNA)和蛋白质编码理论建立后不久,又发现了包括小核RNA(snRNA)和小核仁RNA(snoRNA)的管家ncRNA。细胞质中的环形转录本也在20世纪70年代通过电子显微镜观察到。然而,鉴于它们在细胞中的丰度较低,直到最近,它们还被认为是功能潜力有限的RNA加工副产品。在细菌中发现了源自编码基因互补序列的转录物,但这些转录物被认为是“细胞垃圾”。然而,早期的先驱者有先见之明地意识到“垃圾并不意味着它完全无用”,这些非编码序列从20世纪70年代起就受到了持续的兴趣。从那时起,ncRNA世界的大门就敞开了(图1)。
图1 几十年来小链RNA和长链RNA的关键发现。该时间轴从20世纪50年代鉴定核糖体RNA和转运RNA开始,并在几十年后转向非编码RNA概念。除了早期意外发现小链RNA和长链RNA及其潜在调控作用外,多年来的技术进步极大地促进了对不同ncRNA的生物发生、作用模式和功能注释和理解。这些知识可能会为现在和未来基于RNA的诊断和治疗设计提供信息
在细胞创刊50周年之际,中国陈玲玲教授和韩国V. Narry Kim教授共同介绍了目前对研究最广泛的ncRNA:微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)的理解,这些RNA对真核生物的现代调控RNA领域做出了贡献。miRNA通路和机制已经得到了详细的机制理解,而lncRNA机制非常多样化,存在许多未知数。他们回顾了miRNA和lncRNA的发现、生物发生通路、进化特征、作用模式、串扰以及发育和病理生理学作用的关键里程碑。还推测其调控如何导致技术和治疗进步,并讨论更好地剖析miRNA和lncRNA复杂性的未来方向。
在过去三十年里,各种ncRNA类别的发现激增,每种类别的特征都是独特的进化特征、不同的生物发生机制、不同的长度、结构和亚细胞定位,从而导致它们特定的分子功能和生理作用。由于小RNA的保守性和丰富性较高,对它们的研究先于对lncRNA的研究。相比之下,lncRNA由于其通常低表达、动态折叠和低序列保守性而呈现出更多复杂性。虽然miRNA通过相对统一的生化通路运作,但lncRNA利用更多样化的机制,很少聚集到共享的通路上,从而使其解码变得复杂。
最近的技术进步将对ncRNA生物学的理解带入了一个新时代。修饰的RNA探针、荧光RNA适体和CRISPR-Cas系统等创新与超分辨率显微镜相结合,现在可以动态可视化丰富的lncRNA,照亮以RNA为中心的亚细胞结构和生物学过程。单细胞RNA-seq 和空间转录组测序允许对其天然组织和分子背景内的mRNA和ncRNA进行全面分析。先进的RNA富集方法和长读段测序促进了新型ncRNA的发现,揭示了更多隐藏的遗传信息。人工智能(AI)驱动的计算建模,与冷冻电子显微镜和核磁共振等其他方法相结合,现在有助于了解ncRNA的进化、三维结构和功能。随着这些努力,lncRNA的病理生理作用越来越受到重视,其中许多表现出与人类疾病密切相关的独特表达模式和调控作用,一些已被认为是生物标志物或治疗靶点。鉴于lncRNA的非保守性质,表型研究需要额外的动物模型和人类类器官模型,特别是它们在对病理生理刺激(例如化疗和免疫疗法)的反应中的作用。事实上,使用人脑类器官模型已经确定了神经胶质瘤中的治疗性lncRNA靶点。
基于RNA的小型药物已被开发出来用于治疗疾病,利用其明确定义的作用模式。自FDA批准第一种针对甲状腺素运载蛋白mRNA的siRNA药物Partisiran以来,另外四种siRNA药物已上市,可解决神经元、心血管和肝脏系统的疾病。化学修饰和递送技术的进步极大地改善了siRNA药物的功效和药代动力学,使其成为一种非常有前途的治疗方式,特别是对于以前被认为难以忍受的目标。接下来的挑战包括提高对难以到达的组织(例如实体瘤和免疫细胞)的递送效率,以及扩大给药途径(例如口服给药)。实现特定细胞类型的递送也是一个关键目标。有望进一步改进siRNA设计、化学修饰和递送技术来克服这些局限性。使用miRNA模拟物和miRNA抑制剂用于治疗目的也很有趣。
基于lncRNA的模式(无论是作为疾病相关的靶点还是作为感兴趣的lncRNA功能模块的适体模拟物)的开发由于其结构不稳定性、对RNA酶的敏感性和免疫原性而在很大程度上落后。然而,lncRNA通常包含多种结构元件,可以指导其与特定蛋白质、DNA和RNA的功能相互作用,为多种治疗应用提供了机会。剖析lncRNA功能和结构仍然存在挑战。未来有必要努力解开lncRNA的加工和折叠规则,这可能会导致开发针对疾病相关lncRNA的新治疗模式。例如,已经开发出了寡核酸来调节病理生理过程中的lncRNA。例如,GapmeR ASO已用于改变疾病相关lncRNA的转录。据报道,小化合物可以破坏Xist的功能结构域,从而破坏XCI的过程。此外,还开发了lncRNA HULC的结构模拟物来干扰PAH的活性,从而维持肝脏中的代谢稳态。更好地了解lncRNA结构可以为通过靶向疾病或组织特异性lncRNA的下一代药物开发提供机会。
化学修饰影响RNA加工、活性和稳定性。尽管迄今为止已经描述了100多种类型的RNA修饰,但大多数修饰被认为在miRNA和lncRNA中很少见。除了对RNA的自然化学修饰外,一种可编程策略还将生物无活性的RNA结合化合物转化为生物活性降解物,例如RNase L,并通过结合小分子成功靶向结构化RNA区域进行降解。进一步开发用于RNA标记的化学基热稳定和光稳定探针,定向设计Xeno核酸和提高化学合成核酸的半衰期将有助于更好地理解基础ncRNA生物学,并为治疗潜力提供新策略。
尽管如此,关于miRNA和lncRNA令人兴奋的发现将不断被揭开。这些不仅包括识别意外的ncRNA物种和修饰,还包括阐明其在单分子和高分辨率水平上的动态加工和转换模式,以及阐明其分子机制、病理生理作用和与微环境的干扰。未来的努力,特别是对ncRNA研究的尖端和多学科技术的采用,将增强我们对其基本生物过程及其对疾病治疗前景的理解。
参考文献
[1] Chen LL, Kim VN. Small and long non-coding RNAs: Past, present, and future. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6451-6485. doi: 10.1016/j.cell.2024.10.024.
以往推荐如下:
5. EMT标记物数据库:EMTome
8. RNA与疾病关系数据库:RNADisease v4.0
9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库:RM2Target
13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台:ITCM
19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台:GSCA
22. 研究资源识别门户:RRID
24. HMDD 4.0:miRNA-疾病实验验证关系数据库
25. LncRNADisease v3.0:lncRNA-疾病关系数据库更新版
26. ncRNADrug:与耐药和药物靶向相关的实验验证和预测ncRNA
28. RMBase v3.0:RNA修饰的景观、机制和功能
29. CancerProteome:破译癌症中蛋白质组景观资源
30. CROST:空间转录组综合数据库
31. FORGEdb:候选功能变异和复杂疾病靶基因识别工具
33. CanCellVar:人类癌症单细胞变异图谱数据库
36. SCancerRNA:肿瘤非编码RNA生物标志物的单细胞表达与相互作用资源
37. CancerSCEM 2.0:人类癌症单细胞表达谱数据资源
38. LncPepAtlas:探索lncRNA翻译潜力综合资源
40. MirGeneDB 3.0:miRNA家族和序列数据库
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