从非编码RNA视角探索痴呆症的调控景观

痴呆症是一种复杂的神经系统综合征，可通过记忆丧失、思维和决策过程受损严重扰乱日常生活。痴呆症的发病率呈上升趋势，尤其是在65岁之前，这凸显了诊断和治疗新策略的重要性。痴呆有多种病因，包括阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(LBD)和血管性痴呆(VD)。AD是最常见的痴呆形式，其特点是β-淀粉样蛋白斑块和tau缠结在大脑中积累，破坏神经连通性，导致记忆丧失和进行性认知能力下降。FTD的特征是显著的行为和人格改变，通常与额叶和颞叶异常的蛋白质沉积有关。与阿尔茨海默病不同，记忆丧失可能不是最初的症状，FTD患者可能表现出社交不当行为和语言困难。LBD的特征是存在路易小体，异常蛋白质沉积导致认知波动、视觉幻觉和类似帕金森病(PD)的运动症状。LBD也可能涉及警觉性和注意力的波动，这区别于其他形式的痴呆。最后，VD是由于流向大脑的血流受损造成的，通常是由血管病变引起的，包括中风。症状因受影响的大脑区域而异，可能包括计划和组织困难以及记忆障碍。VD与心血管危险因素和脑血管事件的关联是独一无二的。每种痴呆症亚型都有不同的挑战。在痴呆症护理领域，准确诊断和有针对性的干预需要了解AD、FTD、LBD和VD的特征、症状和差异。

痴呆相关疾病可由遗传调控因子引起，尤其是非编码RNA (ncRNA)，如微小RNA (miRNA)、长链非编码RNA (lncRNA)和环状RNA (circRNA)。MiRNA是一种约20个核苷酸的小ncRNA，通过与基因的3'非翻译区(UTR)互补结合来调节其靶基因。miRNA最著名的功能之一是通过降解或翻译抑制靶信使RNA (mRNA)来抑制其靶基因的表达。当miRNA与靶基因互补结合时，会受到其他miRNA序列互补的ncRNA的影响。这些ncRNA作为miRNA的调控因子，其中lncRNA和circRNA是突出的例子。LncRNA的长度超过200个核苷酸，可以作为miRNA的分子海绵、诱饵或向导来复杂地调控基因表达。lncRNA的生物发生涉及其功能成熟的一系列步骤。LncRNA由RNA聚合酶II转录，随后经历几个过程，包括剪接去除内含子和连接外显子，以及转录后修饰，如RNA编辑和化学修饰。加工lncRNA存在于细胞核或细胞质中，参与多种细胞功能。与此同时，以共价闭环结构著称的circRNA也作为另一个关键角色参与调控环境。细胞核中基因的转录启动RNA合成，利用DNA序列作为模板制造前体RNA。与典型的线性mRNA生产不同，环状RNA的形成涉及一种称为反向剪接的独特过程。在反剪接过程中，前体RNA的下游剪接供体位点(5′端)与上游剪接受体位点(3′端)连接，形成没有5′端或3′端的RNA环状闭环结构。这通常涉及跳过一个或多个外显子，从而产生具有特定编码序列的环状RNA。circRNA的大小取决于所包含的外显子。lncRNA的生物发生涉及一系列步骤，以确保其功能成熟或排除。CircRNA以其抗核外溶降解和miRNA海绵功能而闻名。 因此，circRNA的这些显著特征使其在遗传调控领域备受关注。

最近研究强调了竞争内源性RNA (ceRNA)的重要性，这是一个复杂的RNA-RNA相互作用网络，作为疾病生物标志物和治疗干预的有希望的靶点。特别是，ceRNA包括lncRNA和circRNA等调控元件，它们都是miRNA结合的分子竞争对手。此外，ceRNA相互作用的复杂动力学最近在复杂的基因表达交响曲中成为至关重要的编曲者。miRNA和ceRNA之间的相互作用在形成痴呆的发病机制中起着至关重要的作用，并有望成为诊断指标和治疗靶点(图1)。因此，Kim等人最近讨论了这些相互作用，重点是ceRNA的复杂动态性，特别是miRNA，在痴呆相关疾病中的动态，并提供全面的概述。

(a)                              (b)

图1通过ceRNA相互作用的痴呆发病机制。(a) lncRNA或circRNA表达增加，起到miRNA海绵的作用，抑制miRNA表达。它会导致与痴呆有关的靶基因的高表达。(b) lncRNA或circRNA表达下调诱导miRNA表达上调，导致痴呆相关靶基因mRNA表达水平下降

参考文献

[1] Kim JM, Kim WR, Park EG, et al. Exploring the Regulatory Landscape of Dementia: Insights from Non-Coding RNAs. Int J Mol Sci. 2024;25(11):6190. doi:10.3390/ijms25116190

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