探索谜团：癌症中lncRNA的历史、现在和未来

长链非编码RNA (lncRNA)已经成为我们理解基因组进化、大小和复杂性不可或缺的一部分，这一过程始于20世纪50年代。测量单倍体基因组DNA含量的C值研究揭示了有趣的悖论，特别是DNA数量与生物体复杂性之间的有限相关性。这种“C值悖论”引发了广泛的讨论，特别是一些被认为在进化上“简单”的生物，其基因组明显大于包括人类在内的“高等”生物。解决这一悖论的关键时刻是认识到基因组的很大一部分是非编码的，不用于蛋白质合成。这些非编码区域占人类基因组的50-70%，最初被称为“垃圾DNA”，后来发现它们除了最初被认为是基因组填充物之外，还发挥着至关重要的作用。

随着“普遍转录”的观察，20世纪70年代标志着观点转变的开始，这表明在已知的编码区之外，基因组的很大一部分都被转录了。这些RNA不仅包括编码基因，还包括异质核RNA (hnRNA)和其他类型的RNA，如rRNA和tRNA。20世纪90年代末和21世纪初带来的技术进步进一步阐明了基因组的转录图景，例如1989年对核糖酶的识别，突出了RNA的催化能力，以及1991年XIST的发现，为X染色体失活提供了新的认识。1993年lin-4的发现开创了对microRNAs (miRNAs)的探索，miRNAs是一类小的非编码RNA，与lncRNA类似，参与基因表达的转录后调控。Jacob和Monod以及后来的Britten和Davidson的早期假设提出了非编码RNA的调控作用，表明它们参与基因表达调节和信号传递。20世纪90年代初，H19和XIST等lncRNA的发现凸显了它们在表观遗传调控中的重要意义。挑战了“转录噪声”的概念，并引发了关于这些转录本功能相关性的争论。对lncRNA的持续探索正在逐步揭示基因表达调控的复杂机制，揭示了基因组功能的复杂景观，大大超出了传统分子生物学中强调的编码序列。如图1所示，这一新兴的研究领域有望大大加深我们对基因组结构及其调控的理解，暗示lncRNA在关键发育阶段、生理条件和一系列病理(尤其是癌症)中的表达。

 图1 1980 - 2022年lncRNA研究重大发现时间表

最近，Naseer等人综述了我们目前对lncRNA生物发生的理解，它们的基因组背景，以及它们在肿瘤发生中的多方面作用，强调了它们在癌症靶向治疗中的潜力。通过探索历史观点和最近的突破，目标是阐明lncRNA的不同作用（例如调控作用，图2；可以作为生物标志物，图3），并反思其研究对理解基因组进化和功能以及推进临床应用的更广泛影响。

图2 lncRNA的调控与分类。A图左下部分展示了lncRNA的转录调控机制。它显示了基础转录激活“第一部分”，并在模式识别受体(PRR)激活引发的炎症反应“第二部分”中增强。三个lncRNA基因的例子，分别标记为A、B和C。第3部分展示了lncRNA通过差异异构体表达的共转录调控，这可能涉及到选择性剪接或使用新的转录起始位点来响应炎症刺激，如脂多糖(LPS)。lncRNA转录后调控的表征分为3个片段：4、5和6。在转录之后，lncRNA经历了不同的过程。在“第4部分”中，描述了影响lncRNA分子结构构型的RNA修饰。这些改变可以是可逆的，取决于细胞炎症状况。“第5部分”描述了miRNA生物发生过程中lncRNA向成熟miRNA的转化。“第6部分”指出了包含小开放阅读框(smORF)的lncRNA的潜在翻译。B图右下部分说明了lncRNA在细胞核和细胞质中的调节作用。这表明在转录过程中，基础“第一部分”和炎症“第二部分”lncRNA都可以抑制(mRNA基因A和C)或增强(mRNA基因A和B)基因表达

图3 LncRNA作为生物标志物和治疗药物在人类肿瘤中的应用。lncRNA作为临床生物标志物(最外层)和/或治疗靶标与各种癌症形式相关的概述

参考文献

[1] Naseer QA, Malik A, Zhang F, Chen S. Exploring the enigma: history, present, and future of long non-coding RNAs in cancer. Discov Oncol. 2024;15(1):214. doi:10.1007/s12672-024-01077-y

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7. ​EMT基因调控数据库：EMTRegulome

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10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC

12. 免疫信号通路关联的调控子数据库：ImmReg

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19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台：GSCA

20. 首个全面的耐药性信息景观：DRESIS

21. 生物信息资源平台：bio.tools

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23. 包含细胞上下文信息的细胞互作数据库：CCIDB

24. HMDD 4.0：miRNA-疾病实验验证关系数据库

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