lncRNA协同调控导致lncRNA靶标紧密耦合 

成千上万的lncRNA在人体组织中表达，通常以细胞类型和疾病特异性方式表达，在每种情况下都有成千上万的lncRNA共表达。lncRNA调节关键的细胞过程，包括DNA修复、癌细胞增殖、上皮间质转化、干细胞重编程和染色质修饰。它们可能结合DNA调控区来调控靶标的可及性和转录，也可能通过改变靶标的稳定性和降解来调控靶标的RNA加工。然而，尽管lncRNA数量丰富，但很少有lncRNA被充分表征。在全基因组范围内确定lncRNA功能的努力主要集中在它们的上下文特异性表达、失调和预测能力，包括它们预测患者预后的能力。尽管这些研究已经确定了与特定疾病表型相关的lncRNA，但它们往往无法提供特定lncRNA功能的机制见解。因此，大多数lncRNA的作用方式仍然未知，包括它们是否与DNA、RNA或蛋白质有亲和力，或者它们是否调节染色质或改变其他调节因子的增长和活性。为了开始回答这些问题，研究者们开发了lncRNA调控模型，并使用这些工具根据在27,000多个正常和疾病样本中观察到的环境和推断的功能来预测、编目和分类lncRNA相互作用。这些研究的结果强调了lncRNA调控方式和细胞定位的重要性，并为其失调的病理后果提供了见解。 

大多数先前推断lncRNA-DNA相互作用的努力都是基于单链lncRNA通过形成三螺旋(或三重)结构与双链DNA (dsDNA)结合的认识。这些推断方法通常评估lncRNA中的候选DNA结合域，并使用一套三重结合规则预测调控区域中潜在的Hoogsteen碱基配对。然而，由于lncRNA及其靶标的表达和定位与环境相关，因此需要额外的信息来改进基于序列和结构的结合推断。例如，LncMAP整合了序列模式、表达相关性和跨物种保守性来预测相互作用，而LongHorn将弱预测特征与lncRNA调控模型相结合，以推断其转录和转录后目标。评估这些工具的研究结果表明，将lncRNA调控的机制模型与表达、序列和结构信息(来自大规模分子谱数据集)相结合，可以提高lncRNA靶点推断、lncRNA发现，甚至是辅助因子microRNA (miRNA)和转录因子靶点预测的准确性。然而，尽管最近的分析表明，大多数lncRNA是核的(图1)并且大多数lncRNA相互作用是转录的，但lncRNA-DNA相互作用的准确预测仍然是一个开放的挑战。 

图1 基于细胞分离测定、文献整理和计算预测等研究推断的lncRNA亚细胞定位表明，平均而言，>33%的lncRNA在细胞核和细胞质中都很丰富。然而，核lncRNA的数量超过细胞质lncRNA

为了解决这一挑战，Chiu等人开发了lncRNA-DNA相互作用推断方法BigHorn。 BigHorn通过整合利用弹性基序获得的lncRNA结合位点(lncBS)推断lncRNA与DNA的相互作用，以及lncRNA调控的机制模型(包含编码和非编码RNA的大规模RNA表达谱)。研究结果表明，基于BigHorn的lncBS方法明显优于基于三重结合的lncBS方法，这表明弹性lncRNA-DNA结合基序可以产生更准确的转录靶标预测。这些发现得到了CRISPRi微扰实验的支持，这些实验针对的是细胞核和细胞质中的lncRNA, RNA干扰(RNAi)实验和正交计算分析。BigHorn的结论与LongHorn分析的观察结果一致，该分析表明基于三结合的lncBS推断具有较低的召回率。

BigHorn和LongHorn分别对转录和转录后lncRNA相互作用进行泛癌推断，发现了预计在多个加工阶段调节其靶标的lncRNA。这些lncRNA结合其靶标的近端启动子来改变其转录调控，并通过miRNA和RNA结合蛋白调节其靶标的信息。这种协调调节产生lncRNA与其靶基因之间的紧密耦合，导致高度相关的表达谱。作为概念的证明，作者们研究了高表达lncRNA ZFAS1对DICER1的靶向性，DICER1是一个被广泛研究的癌症基因，具有广泛的调控作用这在癌症中普遍失调。研究结果表明，ZFAS1是多种细胞过程的主要调节因子，其失调改变了数千种基因的转录和转录后加工，包括通过DICER1的协调调节。重要的是，DICER1只是预测受到ZFAS1强烈协调调节的数十种癌症基因之一，而ZFAS1只是推断在多种情况下(包括癌症)协调调节关键基因的众多lncRNA之一，突出了这一现象的潜在影响。

参考文献

[1] Hua-Sheng Chiu, Sonal Somvanshi, Eric de Bony de Lavergne, Zhaowen Wei, Wim Trypsteen, Kathleen A. Scorsone, Ektaben Patel, Tien T. Tang, David B. Flint, Mohammad Javad Najaf Panah, Hyunjae Ryan Kim, Purva Rathi, Yan-Hwa Wu Lee, Sarah Woodfield, Sanjeev A. Vasudevan, Andras Attila Heczey, Ting-Wen Chen, M. Waleed Gaber, Gabriel Oliveira Sawakuchi, Pieter Mestdagh, Xuerui Yang, Pavel Sumazin. Coordinated regulation by lncRNAs results in tight lncRNA–target couplings. bioRxiv 2024; doi: https://doi.org/10.1101/2024.04.05.588182

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