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肿瘤免疫的泛癌蛋白基因组学表征

已有 1284 次阅读 2024-3-15 21:34 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

肿瘤免疫的泛癌蛋白基因组学表征

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是肿瘤生态学的一个关键组成部分。肿瘤内的免疫细胞和基质细胞可以以一种依赖于环境的方式促进和限制恶性状态。了解癌症免疫微环境可以揭示如何利用患者的免疫系统进行抗癌治疗。

为了更广泛地探索TME，Petralia等人使用泛癌症蛋白质基因组学检查了来自NCI支持的临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)的10种癌症的1,056个肿瘤样本数据集（图1）。这个独特的多组学数据集包括基因组、转录组、表观基因组和蛋白质组学数据。后者包括基于质谱的相对蛋白质丰度定量和翻译后修饰。虽然已经探索了使用高维多组学数据关注癌症免疫的多种泛癌症分析，但这项工作通过整合从深层蛋白质组学样品表征中获得的新见解，推进了该领域的发展。

图1 免疫疗法对癌症治疗有很大的希望，但目前只有一小部分病例受益。对10种癌症类型的1000多种肿瘤的免疫景观进行的胰腺癌分析揭示了免疫监视和免疫逃避机制以及潜在的分子靶点，可以增强未来的免疫治疗和精准医学策略

采用新颖的算法来解剖肿瘤微环境，同时考虑RNA和蛋白质的表达，作者们阐明了肿瘤分子微环境，探索了与其功能相关的途径，并将其与临床结果联系起来。尽管10种癌症之间存在许多差异，但该分析揭示了7种泛癌症免疫亚型。这表明了癌症患者免疫反应的共同分子指纹。聚合的胰腺癌多组学数据的大样本量使我们能够检测与每种免疫亚型相关的大量基因组、表观遗传学、转录组学和蛋白质组学变化。将深度磷酸化蛋白质组学与激酶富集分析工具相结合，作者们表征了不同免疫亚型中的激酶活性，揭示了已知和潜在的新靶点。此外，机器学习算法应用于数字病理苏木精和伊红(H&E)染色图像显示免疫亚型与淋巴细胞浸润的直接可视化之间存在相关性。

该项工作促进了对肿瘤所采用的多种免疫激活和逃避策略的理解，为潜在的免疫治疗策略提供了线索。两个专门的用户友好的Web服务器门户网站配合这项分析，将有助于进一步探索在这项工作和相关工作中产生的丰富数据资源。

研究优势

通过采用综合的多组学策略和先进的统计建模技术，我们深入了解了1000多个肿瘤的TME。通过联合建模10种癌症，我们的分析在检测共享机制方面取得了卓越的能力。与仅基于基因组数据的相关工作相比，来自蛋白质基因组数据的免疫亚型揭示了不同癌症内部和之间有意义的异质性增加。不同免疫亚型的肿瘤组织图像数据的可预测性定义了肿瘤形态和分子特征之间的联系。利用磷蛋白组学分析，我们预测了与不同免疫表型相关的靶向激酶。

研究局限性

一个限制是在CPTAC泛癌症队列中缺乏详细的治疗信息。这种未知的治疗异质性对生存分析的解释提出了挑战。为了解决这一局限性，作者们借鉴了肺癌III期OAK试验的数据，以证明CD8+/IFNG+亚型与免疫检查点治疗反应之间的关联。未来的研究需要探索免疫亚型的转化潜力。

另一个挑战是不同癌症内部和不同癌症之间广泛的样本异质性。通过CPTAC泛癌症队列(> 1000)，更有能力揭示个体癌症研究中未检测到的独特亚型。然而，可能无法详尽地识别这些肿瘤中存在的每一种潜在的免疫亚型。此外，肿瘤可能表现出一系列的免疫浸润，无法简单地划分为离散的亚型。

总的蛋白和磷酸化信号是肿瘤细胞和免疫细胞信号的卷积。因此，作者们应用了精确的反卷积来从免疫相关信号中分离肿瘤特异性信号，并获得有用的细胞水平信息(例如，细胞类型组成和细胞类型特异性差异激酶活性)。作者们使用独立的单细胞RNA-seq数据集验证了一些结果。然而，转录组学数据并没有提供对大多数激酶活性的直接解读。更全面的验证工作可能需要细胞水平的蛋白质组学数据，这是目前无法获得的。

尽管CPTAC泛癌磷酸化蛋白质组学实验已经有了很大的深入，激酶库也得到了利用，但由于只观察到了丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，因此仍然存在很大的差距。因此，利用KEA3工具进行更广泛的激酶覆盖，包括蛋白-蛋白相互作用和共表达网络，以更好地推断酪氨酸激酶和其他“暗”激酶的活性。验证这些定量可能需要有针对性的蛋白质组学实验，特别是对于低丰度的PTM。

各种抗原(新抗原、CT抗原和癌症抗原)在形成免疫激活景观中起着至关重要的作用。然而，这些抗原活性与免疫亚型之间的关系仍是未来研究的主题。

处理数据集

没有访问控制的处理数据可以在https://pdc.cancer.gov/pdc/cptac-pancancer上找到。不同组学文件名如下：

蛋白质组学数据：

Proteome_UMich_SinaiPreprocessed_GENECODE34_v1.zip

磷酸化蛋白质组学数据：Phosphoproteome_UMich_SinaiPreprocessed_GENECODE34_v1.zip

RNAseq数据：RNA_WashU_v1.zip

甲基化数据：Methylation_MSSM_v1.zip

突变谱：PanCan_Union_Maf_Broad_WashU_v1.1

CNV数据：CNV_WGS_WashU_v1.zip

注意，基于WGS的CNV数据是通过https://github.com/ ding-lab/BICSEQ2的管道获得的。此外，对于OV、CO和BR癌症，WGS数据不可用。利用WXS数据(CNV_WashU_v1.zip)衍生的CNV调用代替。

参考文献

[1] Petralia F, Ma W, Yaron TM, Caruso FP, Tignor N, Wang JM, Charytonowicz D, Johnson JL, Huntsman EM, Marino GB, Calinawan A, Evangelista JE, Selvan ME, Chowdhury S, Rykunov D, Krek A, Song X, Turhan B, Christianson KE, Lewis DA, Deng EZ, Clarke DJB, Whiteaker JR, Kennedy JJ, Zhao L, Segura RL, Batra H, Raso MG, Parra ER, Soundararajan R, Tang X, Li Y, Yi X, Satpathy S, Wang Y, Wiznerowicz M, González-Robles TJ, Iavarone A, Gosline SJC, Reva B, Robles AI, Nesvizhskii AI, Mani DR, Gillette MA, Klein RJ, Cieslik M, Zhang B, Paulovich AG, Sebra R, Gümüş ZH, Hostetter G, Fenyö D, Omenn GS, Cantley LC, Ma'ayan A, Lazar AJ, Ceccarelli M, Wang P; Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Pan-cancer proteogenomics characterization of tumor immunity. Cell. 2024 Feb 12:S0092-8674(24)00064-3. doi: 10.1016/j.cell.2024.01.027.

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC