进化博弈论对理解和治疗癌症的贡献 

癌症是一种不受调节的增殖疾病，是由负责调节细胞分裂的基因功能异常引起的。癌症的发生与人类生命史有着密切的联系，其发展是由自然选择驱动的，癌细胞特征表现出以下三种条件: 

1.可遗传变异的存在:可遗传性状在不同癌细胞之间存在差异，最终是基因突变、表观遗传学、染色体重排和其他与遗传不稳定性相关机制的结果。

2.生存竞争:由于对有限空间和资源的竞争，增长是有限的。

3.遗传变异对生存斗争的影响:一般来说，细胞存活的可能性取决于它自身的性状，以及其它细胞的性状。随着时间的推移，具有更高存活和增殖机会的性状细胞将增加频率(频率依赖性选择)。 

达尔文对癌症的这种观点与进化博弈论(Evolutionary Game Theory，EGT)的前提一致，后者假设进化在持续的生存竞争中检验可遗传的特征。EGT是数学的一个分支，它有助于概念化和理解现实世界生物系统的行为，包括一些反直觉的生物现象，并且越来越被认为是数学肿瘤学家的重要工具。 

EGT处理使用不同策略和/或具有不同性状生物体相互作用的情况。与经典博弈论不同，这些生物不需要明显的理性，也就是说，它们的策略(通常被称为“类型”)是遗传的，而不是理性选择的(尽管对动态的理性种群水平解释也是可能的)。有些策略可能会带来更高的适合度，使用这些策略的个体将在长期内统治种群。因此，如果我们将癌症视为达尔文过程，它可以被描述为一场进化游戏，其中癌细胞是参与者，它们的遗传特征与策略相对应，而收益则以生存和增殖(适应度)来表示。这是一个动态游戏，因为人们可以分析不同策略的频率以及与这些不同策略相对应的个体数量是如何随时间变化的。我们把这些变化分别称为进化动力学和生态动力学，两者一起被称为生态进化动力学。 

与应用数学的其他领域相比，肿瘤的EGT是一个相对较新的领域，只有几十年的历史。Tomlinson首先明确地将癌症定义为一种进化游戏。从那以后，至少有60篇关于癌症的出版物称他们的研究是博弈论。这一文学体系已经发展成为多种多样的、不同的群体。鉴于癌症是一个进化过程，癌症治疗可能受益于进化论的见解，从而产生进化医学或达尔文医学。对这一领域日益增长的兴趣反映在最近更新的医学课程中，包括进化推理。显然，只有从这些进化的见解中获得一些东西，EGT才能改善癌症治疗。治疗癌症的标准治疗(Standard of Care，SoC)通常采用最大耐受剂量(Maximum Tolerable Dose，MTD)治疗，以尽可能快地去除尽可能多的肿瘤细胞。对于一些侵袭性癌症，如晚期非小细胞肺癌，迄今为止还没有发现比MTD更好的治疗方法。然而，除非患者被治愈，否则MTD策略会促进治疗诱导的耐药性进化，从而导致治疗失败。 

事实上，即使是针对癌症的遗传特征和个体的遗传倾向量身定制的个性化治疗也会失败，这可以归因于人类基因组广泛的适应潜力。由于MTD只能根除治疗敏感的肿瘤细胞，因此它有利于治疗耐药细胞。随后，由于竞争导致的生长限制可能会暂时消失，并提高抗药类型的人均增长率(竞争释放)。反过来，一些实验表明，当治疗停滞(药物休假)时，耐药类型通常处于不利地位(耐药成本，尽管这不是普遍的)。这一证据表明，当MTD促进癌细胞治疗诱导的耐药性时，它可能在进化上是不明智的。此外，有证据表明肿瘤细胞的进化选择，如超突变体。最近的研究表明，博弈论方法可能有助于提供MTD的替代方案，该方法基于预测和指导癌症生态进化动态以响应治疗。 

Wölfl等人撰写《The Contribution of Evolutionary Game Theory to Understanding and Treating Cancer》的目的是:(1)讨论现有癌症博弈论工作的成果;(2)展示博弈论在理解癌症机制、激发新的研究和设计更好的治疗方案方面的未来潜力。 

全文首先介绍了一些模型，其中细胞之间的相互作用被明确地框架为一种进化游戏，要么没有处理，要么固定处理。其次，回顾癌症模型，其中医生作为一个理性的参与者优化自己的目标，进入进化游戏。第三，将关注EGT治疗模型的临床方面。最后，讨论癌症及其治疗博弈论的局限性和未来步骤。每部分的详细内容可参考文献[1]。 

参考文献

[1] Wölfl B, Te Rietmole H, Salvioli M, Kaznatcheev A, Thuijsman F, Brown JS, Burgering B, Staňková K. The Contribution of Evolutionary Game Theory to Understanding and Treating Cancer. Dyn Games Appl. 2022;12(2):313-342. doi: 10.1007/s13235-021-00397-w.

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