肿瘤微环境的演变：从癌变起始到转移生长 

在过去的几十年里，我们对癌症的理解发生了根本性的变化。我们现在认识到，癌症不仅仅是一种遗传性疾病，而是一个复杂的生态系统，涉及范围广泛的非癌细胞及其在肿瘤内无数的相互作用。我们认识到，基因改变对于癌症的发生和发展是必要的，但不是充分的。在实体瘤的显微镜检查中，癌症的复杂性变得明显，揭示了肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是一个高度结构化的生态系统，包含癌细胞，被各种非恶性细胞类型包围，共同嵌入改变的血管化细胞外基质中(图1)。TME包括丰富多样性的免疫细胞、癌症相关成纤维细胞(CAFs)、内皮细胞(ECs)、周细胞，以及其他因组织而异的细胞类型，如脂肪细胞和神经元。最初，这些宿主细胞被视为肿瘤发生的旁观者。然而，由于机制研究的结果，包括在临床前肿瘤模型中，TME细胞及其分泌的分子现在被认为在癌症的发病机制中起着关键作用，因此代表了有吸引力的治疗靶点。根据肿瘤发生的器官、癌细胞的内在特征、肿瘤分期和患者特征，TME的细胞组成和功能状态会有所不同，TME中的各种细胞既可以抑制肿瘤，也可以支持肿瘤。在讨论作为TME特征的经常相互交织和对立的过程之前，有必要先概述在肿瘤发生的不同阶段TME形成和动态演变的一些基本原则(图1)，其中包括异型细胞-细胞通信和环境依赖性的重要性。 

图1 原发肿瘤进展和转移的微环境调控。在癌症进展的所有阶段，肿瘤微环境(TME)的演变被描绘成关键的代表性细胞类型。TME包括多种免疫细胞、癌症相关成纤维细胞(CAFs)、内皮细胞和细胞外基质(ECM)等。这些成分可能因组织类型而异，并随着肿瘤的进展而共同进化。正常组织微环境可以通过免疫细胞、成纤维细胞和ECM的抑制功能来抑制肿瘤的生长。然而，对于癌症的进展，它必须逃避这些功能，而是影响TME中的细胞成为肿瘤促进细胞，导致原发部位的增殖、侵袭和内渗增加。TME的细胞和因子在制备转移前生态位、调节癌细胞在循环中的存活、促进外渗等方面也起着至关重要的作用。在转移阶段，TME有助于控制转移细胞的休眠，从这种状态出现，以及随后的转移生长。 

癌细胞通过招募和重新编程非癌宿主细胞以及重塑脉管系统和细胞外基质(ECM)来协调肿瘤支持环境。这一动态过程取决于癌细胞与TME的常驻或募集的非癌细胞之间的异型相互作用。利用单细胞转录组数据、bulk肿瘤表达谱和空间转录组学的计算分析和建模的最新进展揭示了TME中细胞间信号网络的多样性。这些图谱可以作为强大的假设生成数据集来指导后续的功能研究，这些研究揭示了复杂的细胞间相互作用是如何整合的，从而导致TME的形成和演化。细胞间对话有多种调节机制，包括细胞间接触和旁分泌信号。 

接触依赖的通信是由粘附分子介导的，包括整合素、钙粘蛋白、选择蛋白和免疫球蛋白超家族成员，也通过间隙连接和隧道纳米管。例如，癌细胞上异常的聚糖唾液化调节了许多相互作用，包括与Siglec表达的免疫细胞，促进免疫逃避和肿瘤进展 (图2) 。另外一个TME中接触依赖的细胞间信号传导的例子是PD-L1/PD-1途径(图2)。癌细胞，以及肿瘤相关的骨髓细胞，经常过度表达免疫检查点蛋白PD-L1，该蛋白与适应性免疫细胞上的PD-1受体结合，抑制免疫监视。这说明了通过免疫检查点阻断(ICB)抑制PD-L1/PD-1轴已成为越来越多癌症的标准治疗方法，对TME通讯的分子洞察如何具有关键的治疗价值。 

除了直接的细胞间接触外，分泌旁信号通过细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的释放对TME内的细胞间通讯至关重要。这些分子是在响应癌症固有特征和细胞应激时分泌的，它们可以来源于TME中的多种细胞类型，并通过与受体结合或通过ECM重塑对靶细胞发挥直接和间接作用。包括外泌体在内的细胞外囊泡(EVs)的释放是另一种旁分泌机制，可以改变局部环境，甚至对原发肿瘤部位以外的地方产生深远影响 (图1)。例如，临床前研究显示，黑色素瘤来源的EVs将骨髓(BM)祖细胞培养成促血管生成表型，促进转移形成。癌症来源的表达PD-L1的EVs可以抑制引流淋巴结中的T细胞活化，从而促进肿瘤进展和ICB耐药。代谢需求的改变和伴随的代谢物分泌在创造支持性TME中的重要性也越来越被认识到。单细胞代谢组学和空间多组学的进展，结合体内实验，有望提高我们对TME中代谢物串扰和竞争的理解。 

ECM通过作为隔离分泌分子的储存库和作为细胞粘附和迁移的底物来促进细胞间的通讯。蛋白酶对ECM的重塑会释放被束缚的分子，从而产生局部高浓度的释放介质。此外，癌症和TME细胞通过包括整合素和CD44在内的受体直接接触周围的ECM，这有助于在癌症中发挥作用的复杂信号网络 (图2)。 

图2 原发性肿瘤进展和TME内复杂的相互作用。原发肿瘤生态位由多种基质细胞和免疫细胞支持。在肿瘤发生的最初阶段，癌细胞可能成为免疫系统破坏的目标。成纤维细胞和巨噬细胞最初也可以帮助抑制肿瘤生长，但它们最终可能受到癌症发展的影响而获得促肿瘤功能。例如，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可以通过分泌生长因子、细胞因子和蛋白酶来支持血管生成和侵袭。CAFs可以被激活分泌ECM蛋白和血管生成因子，包括VEGF-A，从而进一步促进复杂交织的原发性TME。在内渗过程中，巨噬细胞定位于血管周围壁龛，通过转移性肿瘤(TMEM)通道，它们可以帮助癌细胞穿过血管屏障 

总的来说，肿瘤细胞和非肿瘤细胞之间的对话可以在多个层面上通过不同的机制发生。在《The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth》这篇综述中，将讨论沿肿瘤发生轨迹说明细胞间TME串扰机制的代表性例子。 

参考文献

[1] de Visser KE, Joyce JA. The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth. Cancer Cell. 2023 Mar 13;41(3):374-403. doi: 10.1016/j.ccell.2023.02.016. 

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. ​EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. ​EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC

12. 免疫信号通路关联的调控子数据库：ImmReg

13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM

14. AgeAnno：人类衰老单细胞注释知识库

15. 细菌必需非编码RNA资源：DBEncRNA

16. 细胞标志物数据库：singleCellBase

17. ​实验验证型人类miRNA-mRNA互作数据库综述