精确精神病学需要解开障碍特异性变异：以ASD为案例 

1. 纠缠的变异

自闭症谱系障碍（ASD）的个体变异是一个既定的事实。对某些人有效的干预措施对其他人无效。症状严重程度、适应性行为评分和智商与干预结果的差异部分相关，但仍有大量差异未被解释。预测个体对不同干预措施的反应是临床研究的一个关键目标。这些信息可以用来推荐个性化护理，遏制试错过程，并为能够尽早获得优化干预措施的患者带来好处。然而，为了实现这一点，我们需要对自闭症中的个体变异有更深入的了解。 

神经数据是了解个体变化的有价值的信息来源。大脑介导遗传和行为之间的关系。因此，我们可以预期在神经测量水平上观察自闭症患者的个体变异。与此一致的是，神经影像学研究显示，ASD参与者的神经解剖学高度可变。然而，研究这种变异已被证明是具有挑战性的：所有的大脑（包括无ASD的大脑）都是独特的，并且由于许多与ASD无关的遗传和环境原因而不同。ASD参与者和对照组共同的额外变异是通过测量过程引入的（例如，在大型数据集中，不同的参与者可能在不同的地点被测量）。 因此，ASD特异性变异与来自典型发育个体和ASD患者之间共享来源的大量变异纠缠在一起。 

当需要匹配的因素很少且已知时，传统的方法，如病例对照匹配，可以帮助解决这些挑战。然而，如果某些因素是未知的，就不可能根据这些因素将病例与对照进行匹配。此外，即使所有因素都是已知的，那么当有很多因素时，就很难找到与给定情况具有相同特定因素组合的控制。因此，为了研究ASD特异性变异对共享变异的控制，我们需要一种不同的技术。 

2. 技术

对比变分自动编码器（CVAEs）是一种无监督的深度学习模型，它从两个群体（如典型对照（TC）和ASD）中提取样本，并可以进行训练，将捕捉一个群体特有变异的特征（ASD特有的特征）与两个群体共有的特征（共享的特征）隔离开来。最近，这些模型应用于一个大型神经解剖学扫描数据库（ABIDE I， 512 ASD，470 TD），该数据库提取了ASD人群中不同的ASD特异性神经解剖学特征。结果表明，CVAE方法在几个关键领域比以前研究ASD个体变异的方法有所改进。 

解剖学与症状之间的关系：由于共同的变异，ASD的神经解剖学特异性特征与ASD症状的严重程度更好地相关，如自闭症诊断观察计划（ADOS）评分（图1）。这与不混淆的模型（例如，非对比VAEs）形成对比，在这些模型中，神经解剖学和症状之间几乎没有关系。这些发现强调了神经解剖学和ASD症状之间的关系确实存在，但很容易被ASD无关的变异所掩盖。因此，解开纠缠似乎是揭示这些关系所必需的。 

图1 使用对比变分自动编码器（CVAEs）解开神经解剖学特征。解开神经解剖学特征：训练后，CVAE将神经解剖学特征分为共享（蓝色轮廓）和ASD特异性（绿色轮廓）。与症状的关系：纠缠的ASD特异性特征与ASD相关特性更好地相关，如精神障碍诊断和统计手册（DSM）IV行为亚型、ADOS总分和与ASD风险增加相关的基因型（16p11.2缺失或重复）。相反，共享特征与ASD和典型对照组（TC）参与者的共同特性（扫描仪类型、年龄）的相关性更好。变异结构：共享特征表现出聚类结构，而ASD特异性特征表现出连续变异（使用聚类分析证实）。个体变异的神经解剖学位点：仅使用共享特征重建ASD大脑（合成的“TC双胞胎”）。这种变异的前两个主要成分揭示了一组分布区域，这些区域在ASD患者中表现出扩张和收缩。 

泛化：CVAE衍生的ASD特异性特征在不重新训练人工神经网络的情况下推广到独立的数据集（SFARI VIP，图1）。这是一个重要的指标，因为可能需要使用在一组参与者身上训练的模型来告知未包含在训练数据集中的新参与者的诊断。CVAE学习到的ASD特异性特征之所以能很好地概括，可能是因为共享的特征捕捉了影响磁共振（MRI）图像的常见混杂因素，如扫描部位效应。 

自闭症的亚型：在确定了ASD特异性特征的有效性和结果的可重复性后，我们使用聚类分析（图1）来询问ASD特异性特征是否形成神经解剖学亚型，正如之前的理论所述。与之前的发现相比较，一旦从共有变异中解脱出来，ASD的神经解剖学变异就沿着连续的维度分布，而不是分类亚型（图1）。值得注意的是，这些结果是神经解剖学特有的：其他数据模式可能揭示集群的存在。 

变异的解剖学位点：CVAE的独特结构能够精确定位ASD特异性变异。像所有变分自动编码器一样，CVAE是生成模型：给定一组特征，它们可以用这些特征重建大脑图像。例如，ASD参与者的大脑图像可以通过结合其共享的和ASD特异性的神经解剖学特征来重建。重复这一过程，同时将ASD特异性特征设置为零，可以生成在共享特征上紧密匹配但缺乏ASD特异性神经解剖学特征的人工大脑图像（“合成TC双胞胎”）。这是传统病例对照设计的数据驱动由深度学习提供动力的进化，该学习改进了传统的病例对照设计（后者无法控制未明确匹配的因素）。ASD参与者的大脑和他们的合成双胞胎之间的比较揭示了ASD内广泛分布的神经解剖学变异模式（图1）。 

未来展望：将自闭症谱系障碍特异性变异与共同变异分开，克服了自闭症个体差异研究的一个主要障碍。然而，距离个性化护理的宏伟目标还有很长的路要走。首先，将自闭症谱系障碍特异性变异的研究扩展到其他数据模式，如功能成像和脑电图，将更全面地了解自闭症患者的个体差异。其次，虽然我们已经发现了神经解剖学的个体差异和症状之间的关系，但未来的一个关键步骤将是建立神经解剖学的变化和对干预措施的反应之间的关系。这将需要收集新的大型数据集，其中包括数百人的神经测量以及干预结果。最后，对于一些人来说，最有效的干预措施可能还没有发明出来。因此，一个核心挑战将是迅速将新开发的干预措施纳入这种个性化护理模式，建立基础设施，将临床实践与数据收集和分析相结合。 

参考文献

[1] Aglinskas A, Anzellotti S. Precision psychiatry requires disentangling disorder-specific variation: The case of ASD. Clin Transl Med. 2022 Oct;12(10):e1079. doi: 10.1002/ctm2.1079.

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. ​EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. ​EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

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11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC

12. 免疫信号通路关联的调控子数据库：ImmReg

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14. AgeAnno：人类衰老单细胞注释知识库

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