写在前面

在前面的文章《ceRNA个体竞争怎样才能“入会”？​》​中，“入会”条件有一条：共享miRNAs前提条件下，竞争个体RNA之间的正相关关系波动很大（也就是共同目标能够很大程度上影响竞争个体之间的密切关系）。如果0代表没有波动，1代表波动巨大（类似于震动），那么波动很大取值范围为0和1之间。波动阈值取小了，很多假的ceRNA就“入会”了，反之，很多可能真的ceRNA被“拒之门外”了。另外，这个阈值如果按照经验选取的话，很容易被审稿人吐槽：为什么？你这样选取阈值太武断了，建议拒稿。那么现在问题是：如何衡量这种波动的显著性呢？这里，R工具包SPONGE（图1）给出了一种方法，该方法能将ceRNA竞争个体之间的正相关关系波动用显著性p值度量。用显著性p值（一般0.05和0.01）作为阈值，多半不会被审稿人刁难了。

图1 R/Bioconductor工具包SPONGE

动机

动机1：大部分已有方法没有考miRNA队ceRNA个体竞争之间的组合效应。

动机2：大规模的识别ceRNA个体竞争关系计算量巨大。

动机3：没有方法衡量ceRNA个体竞争关系的显著性（也就是miRNA对ceRNA个体竞争是否有显著性影响）。

基于以上动机，SPONGE工具包（图2）被生物信息学顶会ISMB/ECCB 2019（https://www.iscb.org/，http://eccb.iscb.org/）录用。ISMB/ECCB与生物信息学杂志：Bioinformatics，PLoS Computational Biology和IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics都有合作，会议录用文章都会推荐在这些杂志上面，但是录用率极低。

图2 R/Bioconductor工具包SPONGE论文

架构

如图3，SPONGE架构主要分为三个部分：miRNA靶标识别（gene-miRNA interactions）、ceRNA个体竞争识别（ceRNA interactions）和基于零模型的显著性p值计算（null model-based p-value computation）。miRNA靶标识别主要利用Lasso回归方法，因此有一定局限性（miRNA靶标识别精度没法保证）；另外，ceRNA个体竞争识别实际上改进了SC（Sensitivity Correlation）方法（图4）。最后，显著性p值计算基于零模型而不是传统意义的置换（permutation）方法，这点比较新颖。虽然置换方法（置换次数通常100以上）也能计算显著性p值，但是其计算量实在是太大了，时间也很长。当然，有论文曾经也使用置换方法计算RNA个体竞争的显著性p值（图5），毕竟是第一个吃螃蟹的人，设备好，不在乎计算量。

图3 R/Bioconductor工具包SPONGE架构

图4 SC（Sensitivity Correlation）方法论文

图5 使用置换方法计算RNA个体竞争显著性p值论文

至于SPONGE的基本用法，帮助文档（http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/vignettes/SPONGE/inst/doc/SPONGE.html）很有帮助哦。

参考文献：,

[1] List, M., Dehghani Amirabad, A., Kostka, D., & Schulz, M. H. (2019). Large-scale inference of competing endogenous RNA networks with sparse partial correlation. Bioinformatics (Oxford, England), 35(14), i596–i604. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btz314

[2] Paci, P., Colombo, T., & Farina, L. (2014). Computational analysis identifies a sponge interaction network between long non-coding RNAs and messenger RNAs in human breast cancer. BMC systems biology, 8, 83. https://doi.org/10.1186/1752-0509-8-83

[3] Sumazin, P., Yang, X., Chiu, H. S., Chung, W. J., Iyer, A., Llobet-Navas, D., Rajbhandari, P., Bansal, M., Guarnieri, P., Silva, J., & Califano, A. (2011). An extensive microRNA-mediated network of RNA-RNA interactions regulates established oncogenic pathways in glioblastoma. Cell, 147(2), 370–381. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.09.041

[4] Le, T. D., Zhang, J., Liu, L., & Li, J. (2017). Computational methods for identifying miRNA sponge interactions. Briefings in bioinformatics, 18(4), 577–590. https://doi.org/10.1093/bib/bbw042

更多背景知识如下：

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为了便于交流，我们为ceRNA研究在Frontiers in Molecular Biosciences杂志（ 2020_IF = 5.246）整了个专刊，主题为“Computational Identification of ceRNA Regulation”。投稿链接：https://www.frontiersin.org/research-topics/24340/。

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