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miRNA与靶基因之间的调控是“many-to-many”关系,而不是“one-to-one”关系。这种关系预示着,单个miRNA能够调控许多靶基因,同时单个靶基因也能够吸附大量miRNAs。在这种背景下,ceRNA假说在2011年被提出。10年间,许多证据证实ceRNA假说的合理性,当然也有一些生物实验对ceRNA假说提出了挑战。今天来聊聊它的是与非。
是
支持ceRNA假说的实验证据表明:编码蛋白的mRNA、长链非编码RNA(lncRNA)、假基因转录本(pseudogene)以及环状RNA(circRNA)等共享MRE(miRNA Regulatory Elements)序列并且相互竞争,他们对同种miRNA的结合此消彼长,从而形成复杂的RNA调控网络,既调节各自的表达水平又相互影响,最终影响细胞的命运。实验验证ceRNA的核心策略是:观察ceRNA是否与miRNA靶基因正相关,即ceRNA过表达是否会导致miRNA靶基因过表达或者ceRNA抑制时是否会导致靶基因抑制。
图1 ceRNA竞争机制
非
ceRNA实验设计过程中的缺陷,使得ceRNA验证面临挑战。主要体现在以下三个方面:
(1) ceRNA证据的实验设计不严谨,例如没有考虑过表达系统(overexpression systems)的生理相关性。
(2) Dicer酶具有多效性,在基因敲除或者siRNA诱导沉默实验时,很难区分单个mRNA的编码和非编码功能。
(3) 研究ceRNA活性的数学模型主要依赖基因序列水平的miRNA靶标预测算法,然而它们主要依赖物种间的保守性来进行靶标预测,并且很少考虑表达水平数据。
目前,ceRNA的是与非还没定论。该领域的证实或证伪还需要新技术、新方法和新策略来支撑。
参考文献:
[1] Salmena, L., Poliseno, L., Tay, Y., Kats, L.,& Pandolfi, P. P. (2011). A ceRNA hypothesis: The Rosetta Stone of a hidden RNA language? Cell, 146(3), 353–358. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.07.014.
[2] Tay, Y., Rinn, J., & Pandolfi, P. P. (2014). The multilayered complexity of ceRNA crosstalk and competition. Nature, 505(7483), 344–352. https://doi.org/10.1038/nature12986.
[3] Thomson, D. W., & Dinger, M. E. (2016). Endogenous microRNA sponges: Evidence and controversy. Nature Reviews. Genetics, 17(5), 272–283. https://doi.org/10.1038/nrg.2016.20.
[4] Lin, W., Liu, H., Tang, Y., Wei, Y., Wei, W., Zhang, L., & Chen, J. (2021). The development and controversy of competitive endogenous RNA hypothesis in non-coding genes. Molecular and cellular biochemistry, 476(1), 109–123. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03889-2
更多背景知识如下:
2. ceRNA漫画,看吗?
3. 什么?ceRNA竞争除了“单挑”模式,还可能有“组队”模式?
为了便于交流,我们为ceRNA研究在Frontiers in Molecular Biosciences杂志( 2020_IF = 5.246)整了个专刊,主题为“Computational Identification of ceRNA Regulation”。投稿链接:
https://www.frontiersin.org/research-topics/24340/。
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