Seminar

近日有几件事又触动了我小小的神经，让我感觉外面的世界是波涛涌动的，远非公司内部的平静，提醒我不能只顾眼下的项目，更让我举得忙活几个星期的家事就会落后于他人很远：一个是见到忙碌的同事，解决问题之快、准，让我汗颜；一个是遇到一位专业的非技术支持的PhD销售，他对行业了解只深刻、系统，让我觉得这才是融会贯通；另一个是中午公司发布的一则seminar通知，让我终于又有幸听大牛做生物相关的报告，稍稍看了一下The Zhao Lab主页，才知道强大的团队需要有强悍的成员，数个PI和很多的PhD，再加上多位TA，才到博士和硕士研究生，这样的团队在一年之内可以在CNS上溜达几圈，封面也不在话下。单单看到他们的主页就知道这个团队有着深厚的历史沉淀，还有不断创新的精神。

对比看看我们的周围，看看生物，看看我们的工作，难道不算是醍醐灌顶？不算是晴天霹雳？也算是豁然开朗吧。这就是我喜欢接触新鲜人、事、物的原因之一，其实外面的世界总是飞快的运转，远远不是我们这等得以悠闲的节奏，远不止于眼前。所以我总喜欢说，现在所能见到的，都是假象！听到的，也是假象！真理在哪里，是需要静下心来仔细的寻找。

不兜圈子了，现在的我特别想搜索一番，看看明天的seminar是否围绕2016年3月发表的那篇文章《Overcoming Therapeutic Resistance in HER2-Positive Breast Cancerswith CDK4/6 Inhibitors》和2015年初发表的综述《PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activationand therapeutic targeting》。之所以兴奋，是因为自去年底开始我就期待着真正的完整的科研报告，无论她多么的深奥、多么的难懂，如今能让我满足的就是这样一次完整的非化学的seminar，我总感觉这代表着公司的实力和国际合作，好比高校的国际交流。能够让基层的员工多听听专业的科技报告，我想不会是坏事，多少有些勉励的作用嘛！

先浏览一番那篇科技论文，我对HER2并不陌生，但是如何将CDK4/6和resistance in HER2-positive breast cancer联系再一起我就不知道了，多少能猜到这是一种联合用药或是备用的治疗方法，如今的癌症耐受的现象有点像当年超级细菌的架势，突变株渐渐的被人们发现，精准治疗盛行的理念更是能帮助这种治疗方案走进临床。看着作者的信息也能感觉到这是多家单位合作的成果，表明涉及范围之广、问题之新意和结论的重要性。文章的思路非常清晰，细微的数据让人信服，只是苦于我对这些信息并不是很了解，许多细节和实验的设计并不能很好的掌握，心中暗暗赞叹发表文章的朋友，厉害！

文中提到截止2016年目前治疗HER2阳性的乳腺癌药物主要有四种获批：靶向HER2的单抗trastuzumab和pertuzumab，HER2/EGFR激酶抑制剂lapatibnib，还有抗体和小分子药物偶联的T-DM1。尽管人们有这些防线，也抵不过癌症细胞的突变，让癌症对药物产生耐药性，患者疾病复发的情况时有发生。人们开始寻找新的路线，PI3K-AKT通路就是其中之一，机制相对清楚，可以用于靶向抑制治疗HER2阳性的乳腺癌，还有其他的方案比如改变HER2受体的表达量、激活平行的信号通路、过表达Cyclin E蛋白，还有很多免疫相关的方法。这篇文章发现了一个新的靶点：CDK4/6。

Jean的团队建立了一个很好的动物模型：MMTV-rtTA/tetO-HER2，看到这个名字多少能猜出作者做了那些工作，但证明这个模型可行却是需要大量的数据支持，比如首先看到Dox可以在细胞内、小鼠体内诱导HER2表达，可以导致肿瘤的形成，与临床表征一致（主要是biomarker）等等，文中还利用PAM50的方法确定该模型表现的癌症亚型（luminal A， normal like，luminal B， HER2-riched，basal等）。有趣的还在后面，撤除诱导后HER2的水平会在72h内降低，这恰好可以模拟临床上治疗有效的患者，而此时可以反过来观察那些细胞还继续生长，还有致癌的潜力，这就是一个非常好的模型，用于筛选耐药后肿瘤的治疗靶点。

她们利用RNAseq的方法寻找到了Cyclin D1，CDK4。并且反复证实她们在HER2低表达的细胞中刺激细胞增殖的能力，然后在到患者样品中确认耐药的肿瘤细胞是否也过表达这些靶点分子，机制如何，接着再过表达她们看看在HER2表达量下降后是否有致癌的能力。还有更激动人心的是联合利用CDK4-HER2的抑制剂会更好的抑制肿瘤。其实这些已经很了不起了，作者又继续探讨CKD4是如何调控肿瘤细胞的增殖，到后来的TSC2，mTORC1等成员陆续上场。

我很想知道类似的模型还有哪些，应用如何？癌细胞的耐药机制主要有哪些？这些模型还有哪些启示？PI3K在其中有何作用？文中的逻辑性也很吸引我，证明一个实验需要如此之多的数据，看来Cancer Cell还是一如既往的坚持啊。我还想了解癌症发生突变的主要原因是否和DNA的修复有关？还有核受体在乳腺癌中扮演哪些角色？

期待Dr. Jean J Zhao精彩的报告（未完，待续）……

TJ  Pharmaron

2016年7月1日星期五