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指南| 英国如何评估患者是否适合接受未经许可的噬菌体疗法
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英国如何评估患者是否适合接受未经许可的噬菌体疗法
by 齐云龙
引言
随着抗生素耐药性的日益严重，噬菌体疗法作为一种潜在的替代治疗方案正受到越来越多的关注。在英国，尽管噬菌体疗法尚未获得许可，但在某些特定情况下，医生可以根据患者的临床需求，评估其是否适合接受未经许可的噬菌体疗法。
原文基于苏格兰健康促进会关于在难治性感染中考虑使用噬菌体疗法的建议以及作者小组的经验，为英国临床医生评估患者是否适合接受未经许可的噬菌体疗法提供了指南，在此转来供参考。
目前，在美国、澳大利亚、以色列和比利时等国家，噬菌体疗法在未经许可的情况下用于小规模但数量不断增长的患者。英国也使用了噬菌体疗法，该国骨科、呼吸内科和血管外科等专业对噬菌体疗法的兴趣日益浓厚。
在英国，未经许可的药物（包括噬菌体）可能被视为满足特殊临床需求。使用未经许可的药物受国家立法和当地 NHS（国家医疗服务体系） 信托政策的约束。噬菌体可用于任何 NHS 信托基金，应通过现有的当地临床管理途径做出适用性决定。本文提出了支持当地临床团队评估患者是否适合噬菌体治疗的指南。
一、噬菌体疗法概述
噬菌体是感染并杀死细菌的病毒，噬菌体疗法利用噬菌体的这一特性来治疗细菌感染。噬菌体疗法在俄罗斯、格鲁吉亚和波兰等地已有数十年的使用历史，并且在安全性方面有着良好的记录。尽管噬菌体疗法在西方国家曾因抗生素的广泛使用而被搁置，但随着抗生素耐药性的增加，噬菌体疗法重新获得了关注。
天然存在的噬菌体被英国医学和保健产品监管局 (MHRA) 归类为生物药物。MHRA 指南指出，包括噬菌体在内的未经许可的药物可被视为满足特殊的临床需求，并且“决定个体患者是否具有许可产品无法满足的‘特殊需求’的责任应由医生（或其他医疗保健人员）负责”。苏格兰健康促进会 (HIS) 关于在难以治疗的感染中考虑使用噬菌体疗法的建议同样指出，“由负责的临床医生酌情考虑”噬菌体疗法。英国的国家医疗服务体系 (NHS) 由独立的地方卫生机构（称为 NHS 信托机构）组成。无证药品 (ULM) 在 NHS 中广泛使用，因此所有 NHS 信托机构都有管理 ULM 使用的当地政策和程序。
图 .噬菌体分离、选择和种子批次制备概览
第 1 阶段。鉴定出针对当前可用库中的目标菌株具有活性的噬菌体。从水和环境废水样品中分离出新的噬菌体，并纯化以得到无菌制剂。
第 2 阶段。从过夜侵染的噬菌体中提取 DNA，进行测序和注释。
第 3 阶段。根据多重标准选择噬菌体：繁殖时的噬菌体滴度、在液体培养物中抑制生长的能力以及与选择组中其他噬菌体的遗传差异。
第 4 阶段。被认为对人类使用安全的噬菌体以 2 L 体积培养。离心后，上清液经过 0.22 µm 过滤以去除细菌碎片。使用 PEG8000 和 NaCl 从滤液中沉淀噬菌体。离心后，将沉淀的噬菌体重悬于 20 mL 无菌盐水中，并应用于 CsCl 梯度。去除通过超速离心获得的噬菌体条带并用无菌盐水进行广泛透析。
第 5 阶段 对种子批进行内部质量控制，以确定噬菌体滴度、内毒素含量、无菌性和噬菌体纯度。
第 6 阶段. 对于拟用的活性药物成分 (API) 制备，在具有指定空气质量和清洁度的环境中工作，种子批次将被稀释（如果需要，则合并），通过医用级 0.22 µm 过滤器并等分到医药级小瓶。质量控制测试（包括内毒素定量、pH 值和无菌性）将在 MHRA 认可的实验室进行。
二、评估患者适合性的背景
根据英国药品和保健品管理局（MHRA）的指导原则，医生有责任决定是否有个别患者存在无法通过已许可药品满足的特殊需求。
1. 患者适合性的四大类别
HIS推荐了在评估噬菌体疗法适合性时考虑的四大类别患者：
抗生素耐药感染：患者感染对所有抗生素均耐药的细菌。
临床难治性感染：尽管对部分抗生素敏感，但临床上难以控制的感染。
高风险死亡或并发症：若采用手术治疗感染将带来高风险死亡或显著并发症。
无法使用常规抗生素：由于患者特定因素（如过敏或不耐受）无法使用适当的抗生素。
2. 临床路径与多学科团队（MDT）
患者适合性的评估应通过现有的临床管理路径进行，并寻求感染科或医学微生物学团队的专业意见。这可以通过多学科团队（MDT）会议或逐案讨论来实现。
三、噬菌体疗法的具体评估步骤
1. 感染确认与微生物学评估
感染确认：首先需要确认患者确实存在细菌感染，且该感染无法通过常规抗生素治疗。
微生物学评估：从患者感染部位取样，进行细菌培养和鉴定，明确感染的细菌种类及其对抗生素的敏感性。
2. 噬菌体筛选与匹配
利用公共噬菌体库（如英国公共噬菌体库，CPL）进行噬菌体筛选，寻找对目标细菌有活性的噬菌体。进行噬菌体活性测试，确保筛选出的噬菌体能够有效杀死目标细菌。
3. 治疗方案制定
根据筛选出的噬菌体，制定个性化的噬菌体治疗方案，包括噬菌体的剂量、给药方式和治疗周期。考虑噬菌体与现有抗生素的相互作用，确保联合治疗的安全性和有效性。
4. 伦理与法律考虑
确保患者充分了解噬菌体疗法的风险与益处，并获得书面知情同意。对于孕妇或哺乳期妇女，需特别考虑噬菌体疗法的安全性，并进行必要的尿液妊娠测试。
5. 监测与评估
在治疗过程中密切监测患者的病情变化，及时调整治疗方案。评估噬菌体疗法的疗效和安全性，为后续患者提供参考。
具体指南示意流程如下：
四、结论
在英国，噬菌体疗法作为一种潜在的替代治疗方案，对于某些特定患者群体具有重要意义。通过详细的临床和微生物学评估、个性化的治疗方案制定以及严格的伦理与法律考虑，可以确保噬菌体疗法在英国的安全、有效实施。
未来，随着噬菌体疗法研究的深入和临床经验的积累，噬菌体疗法有望成为治疗抗生素耐药感染的重要手段。
撰文 | 齐云龙
参考文献
Jones JD, Stacey HJ, Kennedy JW, et al. How to: assess patient suitability for unlicensed phage therapy in the United Kingdom. Clinical Microbiology and Infection, 2024. DOI: 10.1016/j.cmi.2024.07.022
Fletcher J, Manley R, Fitch C, et al. The Citizen Phage Library: Rapid Isolation of Phages for the Treatment of Antibiotic Resistant Infections in the UK[J]. Microorganisms, 2024, 12(2): 253. DOI: 10.3390/microorganisms12020253
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