这是种病毒，却全身都是宝

作者：齐云龙

🔬 1. 引言

在上一篇文章（从细菌捕手到智能传感器——小病毒成大利器）中，我提到“噬菌体对于科学家可谓全身都是宝”，真的没错，噬菌体虽是种病毒，却全身都是宝：

噬菌体以细菌为宿主，被我们归类为病毒。它个头虽不大，直径只有几十到几百纳米（相当于头发丝的千分之一左右），但它对于科学家可谓全身都是宝，它长相很有机械感，外形酷似机器人，从海洋到大陆无处不在，很像是外星高等文明给地球的礼物。

🔬 噬菌体的结构和功能

噬菌体结构看似简单，实则复杂而高度专业化，通常由头部（衣壳）、尾部和尾鞘组成。每个部分都有其独特的功能，在我们科研当中可谓大有用处：

1. 头部：可用于多肽和蛋白质的展示，连接亲和肽后，可用于病原体识别和排除。（2018年，诺贝尔化学奖被授予了法国科学家乔治·史密斯（George P. Smith），以表彰他在噬菌体展示技术方面的贡献。这项技术利用噬菌体作为载体，在其表面展示不同的肽段或蛋白质，从而可以用于筛选具有特定生物学和化学特性的分子。这一技术在生物技术、药物开发和疫苗设计等领域具有广泛的应用）。

2. 尾巴：适当修饰后，可以模拟抗体的结构和功能，具有很强的靶向性，是开发新型替代抗体的理想材料。

3. 尾鞘：具有天然的细胞内注射功能，被称为生物自然形成的“微注射器”，已应用于基因治疗药物的细胞内送药研究。

4. 外壳蛋白：显示出强免疫原性，可开发成新型免疫诱导剂或疫苗佐剂。

噬菌体的整体结构和复制也为生物设计提供了参考，是一种天然的”纳米机械”。6月，美国犹他大学学者在Science上发表了题为“A phage tail–like bacteriocin suppresses competitors in metapopulations of pathogenic bacteria（噬菌体尾状细菌素抑制致病菌群中的竞争对手）”的论文，揭示了绿假单胞菌如何通过利用噬菌体的遗传物质制造尾针（tailocin），来消除竞争对手。而这研究的仅是噬菌体的一条“小尾巴”而已。

今天这篇文章将对这句话作进一步补充，聊聊噬菌体及其独特成分在糖生物学、疫苗开发等多个领域的应用前景，为噬菌体的科学价值提供些新的视角。

自1915年和1917年分别被William Twort和Félix d’Hérelle发现以来，人们在噬菌体治疗以及其他领域的应用一直在不断探索。

科学界的重大历史时刻，很多都是通过对噬菌体的研究才得以实现的。这些成就包括：

• 证实 DNA 是遗传物质（1969 年诺贝尔生理学或医学奖）；

• 首次进行 SDS-PAGE 分离噬菌体 T4 蛋白质（成为引用量最高的 10 篇论文之一）；

• 首次对噬菌体 ϕX174 基因组进行 DNA 测序（1980 年诺贝尔化学奖）；

• 首次分离可切割噬菌体 T7 DNA 的细菌限制性内切酶（1978 年诺贝尔生理学或医学奖）；

• 首次描述 CRISPR/Cas9 基因编辑技术（2023 年诺贝尔化学奖）。

🍬 2. 噬菌体中的糖质工具

噬菌体在糖生物学研究中有着独特价值。细菌表面具有复杂多样的糖类结构，这些糖类是细菌感染的关键受体。而噬菌体为了侵染细菌，进化出了特异性结合这些糖受体的蛋白质，以及能降解细菌胞外多糖的酶。

从噬菌体中可以发现大量具有糖结合或降解功能的蛋白质，这些“糖质工具”可以用于以下用途：

• 糖生物学研究：利用噬菌体糖结合蛋白和糖水解酶，可以快速鉴定和分类细菌表面糖类结构；

• 糖类检测和分析：噬菌体具有多价展示和条形码标记的特点，可用于构建液相糖基阵列；

• 疫苗开发：细菌表面糖类是很好的疫苗靶标，噬菌体的糖结合蛋白和酶可用于开发新型糖类疫苗；

• 遗传工程：噬菌体中的糖转移酶可用于蛋白质和病毒衣壳的定向糖基化。

• 图. 噬菌体成分小结

  (A) T4 类噬菌体,具有结合碳水化合物（凝集素）的尾纤维,粘附于微生物的胞外多糖,并可能具有糖苷水解酶/裂解酶活性以切割受体以进入细菌细胞壁。尾纤维还被显示与宿主上皮细胞表面的硫酸肝素糖胺聚糖(以水平线表示,除与噬菌体结合的部分)发生相互作用。虚线突出显示了一种三聚体受体结合蛋白,作为用于糖检测或切割的试剂工具箱的候选物。

  (B) 通过化学修饰在丝状噬菌体表面共价连接葡萄糖和半乳糖二糖,作为液相糖基阵列(LiGA)技术的一部分。噬菌体基因组还被标记有条形码,以便从深度测序数据中鉴定结合的噬菌体。这种糖基展示平台与两种常用方法进行了比较,即用于噬菌体的相同糖修饰的荧光微球和玻璃片上的糖基阵列。

  (C) 双链 RNA 噬菌体囊状病毒的装配,表明病毒包膜是通过未知的自组装过程从宿主内膜(IM)获得的,可能包含细菌糖基衍生物生物合成途径的中间体。显示了具有典型完整多糖的细菌外膜(OM)以及下方的肽聚糖层。最右侧的箭头描述了工程化具有定义碳水化合物结构的自组装脂质小泡的可能性。所有碳水化合物均使用糖基符号命名法绘制。偶氮糖醛酸(棕色分菱形)、半乳糖(黄色圆圈)、葡萄糖(蓝色圆圈)、葡萄糖醛酸(蓝色分菱形)、N-乙酰氨基葡萄糖(蓝色正方形)和木糖(橙色星形)。S 表示任意连接位点的硫酸化位点。

💉 3. 噬菌体在疫苗开发中的新应用

除了糖质工具，噬菌体在疫苗开发中也提供了很多新启示。

例如，mRNA疫苗的成功关键在于利用修饰的核苷酸来提高蛋白表达和免疫原性。噬菌体基因组中含有大量未探索的DNA/RNA修饰，可为开发新型mRNA疫苗提供新思路。

其次，一些噬菌体能够精确地将标准核苷酸替换成非标准核苷酸，这种酶活性也可用于高效构建新的DNA/RNA模板，进一步优化mRNA疫苗的性能。

另外，一些噬菌体像病毒一样能自组装脂质纳米颗粒，这些纳米颗粒可以用来装载特定的蛋白质或改造的mRNA，制成新型疫苗载体。这种自组装脂质纳米颗粒具有均一的尺寸、易于大规模生产等优势，有望取代目前使用的外膜小泡(OMV)作为疫苗基础。

🌐 4. 结语

噬菌体在多个领域有着重要的科研价值，从基础研究到应用开发，无一不彰显出噬菌体的独特优势和广泛应用前景。

毫无疑问，噬菌体将继续促进我们对多种生物和化学过程的理解，并在未来几年带来重大发现和更多诺贝尔奖。自从 Félix d'Hérelle 首次认识到噬菌体可用于控制微生物感染以来，研究人员不断改进这种方法，并探索使用几种噬菌体成分，因为它们的独特功能正在逐渐实现。

噬菌体将成为生物学家的至宝，因为众所周知，随着细菌适应并改变其碳水化合物结构以逃避噬菌体，噬菌体会改变其受体结合蛋白和多糖解聚酶用于细菌感染的特异性。同样，噬菌体也将更常用于聚糖展示平台，以更好地了解碳水化合物-蛋白质相互作用中的结合特异性。最后，有包膜噬菌体有潜力取代各种疫苗平台中的 OMV、脂质纳米颗粒和病毒样颗粒，预计这将成为未来发展的一个主题。

🚀 噬菌体为生物医药研究者提供了无穷的发现和创新空间。噬菌体凭借其独特的结构和功能，正在成为科学研究的新宠，值得我们持续关注和深入挖掘。

参考文献：

Szymanski C M. Bacteriophages and their unique components provide limitless resources for exploitation[J]. Frontiers in Microbiology, 2024, 15: 1342544.

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