AI之光，照进生物宇宙"暗物质"

导言：

Nature、Cell到Advanced Science的最新文献，马迎飞、李锦铨等老师的重要成果……AI加持之下，人类正在慢慢揭开生物宇宙"暗物质"——噬菌体的神秘面纱！

“暗物质”与“生物宇宙暗物质”

“暗物质”是宇宙中未知的物质成分，在宇宙中占据主导地位，却无法被直接观测到。据宇宙学家估计，宇宙总质量的95% 都是由暗物质和暗能量组成的。暗物质在宇宙结构形成和演化中扮演着关键角色。它们的引力作用主导了星系、星团乃至整个宇宙的结构分布，没有暗物质的存在，宇宙就无法形成我们今天所观测到的庞大结构。

类似地，生物宇宙中的“暗物质”——噬菌体，也一直被低估和忽视。噬菌体是一种专门感染和杀灭细菌的病毒，尽管它们无处不在，数量惊人，但长期以来一直未得到足够重视。

直到近年来，科学家们逐步认识到噬菌体在生态系统中扮演的关键角色。研究发现，噬菌体是一种神奇的"生物宇宙暗物质"。它们似乎能打破生物体自身构成的生命规则，表现出难以捉摸的特性。

噬菌体在生态系统中的关键作用

噬菌体存在于我们星球的每一个生物群落中，可以视为地球上最普遍的“有机体”。在我们的生活中，每天的呼吸、吃饭、喝水、洗澡过程中，都会遇到十几亿的噬菌体。整个噬菌体家族非常庞大、古老且丰富，它们几乎与细菌一起出现在地球上，距今已经有差不多 30 亿年之久了。噬菌体的数量非常非常之多，它们的数量比地球上所有的其他生命（包括所有细菌）加在一起还要多，可能超过 10³¹ 个。

噬菌体有力地影响着土壤、植被和海洋中的遗传变化，调节养分的循环、演变，甚至还能影响全球范围的气候变化。

在土壤生态系统中，噬菌体通过感染和杀灭细菌，影响着养分循环和土壤结构。它们能促进细菌基因的水平传播，增加微生物群落的多样性。这些变化最终会影响整个生态系统的功能。

在海洋生态系统中，噬菌体也发挥着关键作用。它们通过感染和杀灭藻类和细菌，影响着海洋的生产力和碳循环。噬菌体使被感染的细菌细胞裂解，释放出大量营养物质，支持其他生物的生长。这些过程最终调节着海洋生态系统的结构和功能。

在人体内，噬菌体也与细菌之间存在着复杂的互作关系，影响着肠道菌群的平衡。噬菌体通过感染和杀灭肠道中的有害细菌，维持肠道微生物群落的平衡。这种平衡对于人体健康至关重要，涉及免疫功能、代谢等多个方面。

可以说，噬菌体无处不在，在地球生态系统的各个层面都发挥着关键作用。它们是生物宇宙中难以忽视的“暗物质”。正是由于噬菌体的这些关键功能，科学家们越来越重视对它们的研究，希望揭开这些"生物宇宙暗物质"的神秘面纱。

噬菌体培养组技术的突破

尽管噬菌体在生态系统中扮演着关键角色，但长期以来它们在科学界和公众意识中一直处于不被重视的地位。直到最近，科学家们开始加大对噬菌体的研究。

其中一个突破是，科研团队成功建立了针对人体肠道主要共生细菌的噬菌体分离培养技术，形成了一个人体肠道噬菌体资源库 GPIC（Gut Phage Isolates Collection）。这项工作为进一步研究噬菌体在肠道微生物组中的作用奠定了基础，有助于揭开肠道“暗物质”神秘面纱。

2023 年 4 月，国际期刊《Cell Host&Microbe》在线发表了一项研究成果，该工作首次建立了大规模肠道主要细菌噬菌体培养组技术，利用噬菌体培养物解析了肠道细菌和噬菌体长期共存的可能机制，并展示了这些噬菌体在肠道菌群调控中的应用潜力。深圳先进院合成生物学研究所马迎飞研究员和戴磊研究员为该论文的共同通讯作者，助理研究员沈俊涛为该论文的第一作者。

该研究建立的噬菌体资源库将成为噬菌体科学家和微生物组科学家非常宝贵的资源，有助于阐明噬菌体在肠道微生物组中的作用，并支持基于噬菌体的肠道菌群调节在科学研究和治疗中的应用。

人工智能在噬菌体和宿主基因配型中的应用

近年来，人工智能（AI）技术在生物医学领域的应用日益广泛，在噬菌体研究方面也有着巨大的应用潜力，如：

数据挖掘

如何高效分析海量的噬菌体基因组数据，发现新型噬菌体并揭示其潜在功能，成为当前噬菌体研究的关键瓶颈。人工智能技术凭借其优秀的数据挖掘和模式识别能力，在这一领域展现了巨大的应用潜力。研究人员可以利用机器学习算法对噬菌体基因组数据进行深入分析，发现新的基因家族和保守结构域，从而预测噬菌体的感染宿主范围、裂解机制等关键功能，实现自动化、高通量的噬菌体宿主匹配。

图像分析

借助电子显微镜等先进成像技术，可以获得大量噬菌体的高分辨率图像数据。而人工智能的计算机视觉技术则可以对这些图像数据进行自动化的识别和分类，例如准确地区分不同类型的噬菌体形态，或者精确地分析噬菌体与宿主细胞之间的相互作用过程。从而提高噬菌体研究的效率，有助于发现新的生物学规律。

功能预测

AI 技术还可以帮我们预测噬菌体的未知功能。例如，根据噬菌体基因组序列或结构特征，预测其可能的宿主范围、感染过程和溶菌效率等。这不仅有助于指导后续的实验设计，也为开发新型噬菌体疗法提供了理论基础。

自动化实验

人工智能还可以推动实验方法的自动化。机器人系统可实现噬菌体样品的高通量筛选和测试，大大提高实验的效率和可重复性。同时，AI 算法还可以实时监控实验过程，及时发现异常情况并做出相应调整，从而进一步优化实验方案。这种智能化的实验平台不仅能加快噬菌体研究的步伐，也为探索新的实验策略提供了坚实的技术支撑。

这里仅举一个例子，今年5月22日《Nature communications》发表文章，提出了一种名为Phage Host Learn的机器学习系统，可以预测克雷伯氏菌噬菌体-细菌对的受体结合蛋白和细菌受体之间的菌株水平相互作用，为开发和评估噬菌体宿主预测方法提供了一个框架。

从“暗物质”中发掘新型裂解酶

在AI的加持之下，从噬菌体“暗物质”中还能快速挖掘到新型抗菌物质。

噬菌体裂解酶是噬菌体在侵染宿主细菌末期为释放子代噬菌体产生的一种肽聚糖裂解酶（包含溶菌酶）。裂解酶具有高效快速的杀菌作用和不易诱导细菌产生耐药性的优势，是防控病原菌侵害的有效候选物。然而，现在的裂解酶筛选策略严重依赖已报道的实验验证的裂解酶，生物信息学方法无法系统地进行大规模筛选，目前已发现的裂解酶还不到自然界中的 1%。因此，需要开发新的发掘策略促进更多的裂解酶应用。

近日，华中农业大学李锦铨教授团队在国际期刊《Advanced Science》发表论文，揭示了如何利用人工智能从噬菌体或宏基因组等“暗物质”中有效筛选出高活性的裂解酶候选物。华中农业大学博士研究生张月、李润泽为该论文共同第一作者。

该团队开发了一站式的裂解酶发掘和活性评估软件“DeepLysin”，该软件能够利用人工智能识别抗菌候选蛋白在高维特征的细微差别，实现从“暗物质”中有效筛选裂解酶候选物。通过分析数据库中公开的金黄色葡萄球菌/噬菌体基因组，DeepLysin 在短短 2 天内就鉴定出 466 个具有抗菌活性的裂解酶候选物。其中，裂解酶 LLysSA9 表现出同类最佳的抗菌活性，比世界首个进入临床 III 期试验的裂解酶 CF-301 的最小抑菌浓度低 4-16 倍，在食源性病原菌防控中具有广泛的应用前景，为推动裂解酶在食品生产链中的应用奠定基础。同时，这种由人工智能辅助筛选非冗余裂解酶的多学科交叉方法为发掘高活性的抗菌蛋白分子奠定了方法学基础。

这一研究成果证明，人工智能技术能够从噬菌体等“暗物质”中有效筛选出高活性的抗菌蛋白。这为开发新型抗菌药物提供了新的思路和方法。未来，有望在更广泛的领域应用并惠及人类健康。

结语

噬菌体作为生物宇宙中的“暗物质”，一直扮演着关键的角色。随着人工智能等科学技术的进步，人们对噬菌体的认识也在不断深化。从解析它们在生态系统中的作用，到利用噬菌体培养组技术调控肠道菌群，再到从“暗物质”中发掘新型抗菌物质，科学家们正在揭开噬菌体这个神秘的"生物宇宙暗物质"的面纱，并进一步认识和利用这些生物宇宙中的“暗物质”，造福人类。

参考文献

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