《Nature》明确表态：倡导噬菌体疗法

作者：齐云龙

引言

6月5日，《Nature》旗下《Nature Microbiology》期刊发表了题为《Advocating for Phage Therapy》的社论，明确倡导噬菌体疗法，视其为应对耐药性致病细菌的关键潜在策略。这一立场反映了科学界对噬菌体疗法潜力的广泛认可。

早在2020年，《Nature》子刊《Humanities and Social Sciences Communications》发表文章，论及噬菌体疗法在发展过程中面临的挑战，同时肯定其在克服当前药品管理框架不适应性、生产和临床试验难题方面的潜力。

如果说之前的态度还偏中立，这次的态度则是明显积极而正向的。

噬菌体用于治疗已经有百年历史，当然这也不是第一篇旗帜鲜明支持噬菌体疗法的文章，例如，2018年《Viruses（病毒）》杂志就发表文章《A Wake-Up Call: We Need Phage Therapy Now（警钟：我们现在需要噬菌体疗法）》，强调了在后抗生素时代，对噬菌体治疗需求的紧迫性。

作者在摘要中提到：多重耐药细菌的兴起导致人们对噬菌体疗法的兴趣增加，噬菌体疗法在历史上先于针对细菌感染的抗生素治疗。迄今为止，尚无关于噬菌体引起的严重不良事件的报道。几十年来，它们已成功用于治疗东欧的人类疾病。最近，各种适应症的临床试验和病例报告显示出有希望的结果。然而，在西方世界引入噬菌体疗法的主要障碍是监管和法律框架。现行法规可能需要十年或更长时间才能实现。迫切需要加快噬菌体疗法的普及。

噬菌体疗法：全球性认可与支持

噬菌体疗法正迅速获得全球科学界和权威期刊的广泛认可。

噬菌体（bacteriophages，简称phages）是地球上数量最多的生物，是专门靶向细菌的病毒。它们提供了一种与传统抗生素相比具有更小副作用、更安全的治疗方式。

实验表明，噬菌体疗法比传统抗菌药物的后果更小，使用起来比较安全。尽管存在挑战和问题，噬菌体疗法仍被认为是对抗传染性感染的有力方法。

今年3月，权威杂志《The Lancet Microbe（柳叶刀-微生物）》上发表综述文章，对此前噬菌体研究试验的效果给出相对全面、客观的评价。在56篇文献涉及的研究中，45（80%）篇文献报道使用噬菌体去定植后，定植部位目标细菌载量明显下降，另有5篇文献报道了目标细菌被清除。在安全性方面，15项研究报告了噬菌体去定植的安全性，在短期和长期的安全性研究中，噬菌体应用后均未发现有明显的不良事件发生。

《Nature Microbiology》此次报道了Pirnay等人对35家医院和12个国家的患者进行的前100例连续个性化噬菌体疗法病例的回顾性观察分析结果。其中涉及43批噬菌体，通常与抗生素联合使用，并在77.2%的病例中显示出临床改善，在61.3%的病例中消除了目标细菌。这些发现表明，个性化噬菌体疗法与抗生素联合使用是有效的，并可能为未来设计随机对照临床试验铺平道路。

图：各主要病原体的总体结果以及亚群的实验室数据的摘要

噬菌体疗法的积极进展

噬菌体疗法展现出广泛的治疗潜力，已在治疗肺部感染、尿路感染、心内膜炎和前列腺炎等多种感染症状中取得成功。它主要针对包括大肠杆菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等在内的常见细菌病原体，这些细菌在医院感染中表现出高水平的抗生素耐药性。

噬菌体疗法展现出高度专一性和较少副作用，也可以与抗生素协同应用，为单纯使用传统抗生素提供了一种更安全有效的选择。

相关抗生素，噬菌体有着明显的优点，如不破坏微生物群、安全无副作用、可对抗生物被膜等。

图：噬菌体和抗生素的对比

伦理与法规的支持

《赫尔辛基宣言》第37条为噬菌体疗法的临床应用提供了伦理基础，特别是在那些充满同情心且需要创新治疗手段的病例中。

在特定情况下，使用噬菌体疗法是符合伦理的，并且逐渐受到重视。

国际研究现状与挑战

噬菌体研究和治疗主要集中在美国、中国、加拿大、印度、波兰、俄罗斯、格鲁吉亚等国家。

近年来，随着对噬菌体治疗潜力的不断认识，学术界和非营利组织的研究增长迅速，同时，生物技术公司对这一领域的投入也显著增加。这一跨学科的合作为噬菌体疗法的发展注入了新的活力。当前面临的障碍包括缺乏统一的噬菌体鸡尾酒开发标准、不同国家的监管和法律框架不一致等等。

推动噬菌体疗法应用的关键因素

当前噬菌体治疗研究的方向包括：​开展临床试验、促进噬菌体的发现与分类、建立噬菌体库、发展工程噬菌体技术、实现多种噬菌体的优化组合、推进个性化医疗解决方案、构建健全的监管框架，以及加强与其他疗法的协同作用等。

而推动噬菌体疗法应用的关键因素在于：

1. 临时法规的制定：需要当局制定宽松的临时法规，以促进噬菌体疗法的快速应用，直至满足长期指导方针的要求。

2. 噬菌体的标准化：需要纯化、测序明确，并具有宿主特异性的噬菌体，以便医生能够快速获取并应用于治疗。

3. 快速响应的噬菌体库：建立能够在短时间内提供噬菌体的库，以应对紧急医疗需求。

4. 国家与法规支持：需要各国共同支持和快速的行政解决方案，尤其是在法规层面上。

全球合作与未来发展

面对全球性的公共卫生威胁，噬菌体疗法的开发需要全球科研人员、临床医生、资助者、监管机构和政府的共同努力。噬菌体疗法作为应对抗生素耐药性感染的一种潜在解决方案，具有重要的公共卫生意义。未来只有共同倡导，噬菌体疗法才能成为一种可行的治疗选择，从而克服抗生菌素耐药性危机。

噬菌体疗法作为一种创新的抗菌策略，在全球范围内得到了科学界和权威期刊的积极评价和支持。其在治疗耐药性细菌感染方面展现出的巨大潜力，为我们提供了克服抗生素耐药性危机的新希望。未来，通过精心设计的临床试验和多方面的支持，通过国际合作、法规制定以及持续的研究和开发，噬菌体疗法有望成为全球公共卫生领域的重要武器。

参考文献

1. Brives C , Pourraz J .Phage therapy as a potential solution in the fight against AMR: obstacles and possible futures[J].Palgrave Communications[2024-06-27].DOI:10.1057/s41599-020-0478-4.

2. Advocating for phage therapy. Nat Microbiol 9, 1397–1398 (2024). https://doi.org/10.1038/s41564-024-01733-7

3. Moelling, K.; Broecker, F.; Willy, C. A Wake-Up Call: We Need Phage Therapy Now. Viruses 2018, 10, 688. https://doi.org/10.3390/v10120688

4. WHO Bacterial Priority Pathogens List, 2024: Bacterial Pathogens of Public Health Importance to Guide Research, Development and Strategies to Prevent and Control Antimicrobial Resistance (WHO, 2024).

5. Concept Paper on the Establishment of a Guideline on the Development and Manufacture of Human Medicinal Products Specifically Designed for Phage Therapy (European Medicines Agency, 2023); https://go.nature.com/4bQJ9Ia

6. Brives C, Pourraz J. Phage therapy as a potential solution in the fight against AMR: obstacles and possible futures[J]. Palgrave Communications, 2020, 6(1): 1-11.

7. Fowoyo P T. Phage Therapy: Clinical Applications, Efficacy, and Implementation Hurdles[J]. The Open Microbiology Journal, 2024, 18(1).

8. Mishra V, Bankar N, Tiwade Y, et al. How Phage Therapy Works, Its Advantages and Disadvantages: Mini Review[J]. Journal of Pure & Applied Microbiology, 2024, 18(1).

9. Chambers J P, Aldis M, Thomas J A, et al. Biophysical Breakthroughs Projected for the Phage Therapy of Bacterial Disease[J]. Biophysica, 2024, 4(2): 195-206.

10. Swenson K, Gonzalez J P, Steen T Y. A Way Forward for Phage Therapy in the United States[J]. Georgetown Medical Review, 2024, 8(1).

11. Suleman M, Clark J R, Bull S, et al. Ethical argument for establishing good manufacturing practice for phage therapy in the UK[J]. Journal of Medical Ethics, 2024.

12. Turner P E, Azeredo J, Buurman E T, et al. Addressing the research and development gaps in modern phage therapy[J]. Phage, 2024, 5(1): 30-39.

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