噬菌体疗法为什么没有在全球范围内发展起来？

——噬菌体疗法：曲折的道路 光明的未来

噬菌体疗法为什么没有在全球范围内发展起来？

导语：

噬菌体疗法，一个结合了古老智慧与创新思维的治疗方法，在抗生素革命的风暴中几乎被遗忘。但随着抗生素耐药性的全球危机日益严重，这一曾经被忽视的疗法正重新焕发生机，成为医学研究的新焦点。然而，对噬菌体疗法有了解的人可能也会好奇——噬菌体疗法，为什么没有在全球范围内发展起来。

历史的回眸：噬菌体疗法的兴衰

在现代医学中，噬菌体疗法曾是一颗璀璨的明星。自1917年噬菌体的溶菌特性被发现以来，噬菌体作为一种天然的抗菌剂被用于抗菌治疗。这一疗法曾在20世纪初的美国医学界掀起过研究热潮。

但随着抗生素的发现，尤其是青霉素的广泛应用，噬菌体疗法的地位受到了挑战。二战后，抗生素成为主流，噬菌体疗法在美国逐渐被遗忘。

最近，Summers WC在重量级期刊《Annual Review of Virology（病毒学年度评论）》上发表了一篇颇有洞见的回顾性文章《冷战和噬菌体疗法：地缘政治如何阻碍病毒作为抗菌剂的发展》，揭示了噬菌体疗法在20世纪中期美国消亡的另一个原因：冷战时期的社会政治环境。这一转变并非仅因抗生素的优越性，更与当时特殊的地缘政治气候有关。东欧国家如苏联和波兰，由于不同的政治和科学环境，噬菌体疗法得到了持续的研究和应用。但美国对苏联科学及其相关理念的敌意可能抑制了噬菌体疗法的发展。这一发现提醒我们，即使在科学领域，社会力量和政治意识形态也会产生深远影响。

研究的新篇章：噬菌体疗法的复兴

随着时间的推移，抗生素的滥用和不当使用导致了全球性的抗生素耐药性问题。这一危机促使医学界重新审视噬菌体疗法的潜力。噬菌体具有高度的宿主特异性，能够精准地攻击特定细菌，而不破坏正常菌群，显示出其在治疗耐药细菌感染方面的独特优势。近年来，随着对噬菌体的深入了解和技术创新，噬菌体疗法重新受到重视。

但，大众对于噬菌体疗法的认识如何呢？

​韩国Shinwon Lee等人通过在线半定量调查问卷，评估韩国传染病专家对噬菌体疗法的看法，其结果在今年3月发表，并受到读者关注。虽然回收有效的问卷仅有91份，但该报告真实反映了韩国医疗专业人员（传染病专家或实习生）对噬菌体疗法的态度。

其结果表明，噬菌体疗法作为一种对抗耐药菌的新策略，正在逐渐获得专业认可。

图1：整体概要

其结论为：韩国传染病专家对噬菌体疗法持开放态度，但在韩国医疗体系内推进噬菌体疗法需要对其安全性、疗效和临床试验有更深入的了解

图2 韩国传染病专家对噬菌体治疗临床试验的主要关注/怀疑的重点

韩国传染病专家确定的最重要的考虑因素是安全性（ 73.6%）和有效性（65.9%）、招募临床试验参与者的难度（59.3%）、衡量长期治疗的重要性、长期结局 (47.3%)，以及剂量策略和给药途径的不确定性 (40.7%)等。

图3 韩国传染病专家根据致病菌对噬菌体治疗优先顺序的意见

鲍曼不动杆菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和屎肠球菌是韩国专家认为应优先考虑的五种细菌病原体，这些生物体在全球范围内都因抗菌素耐药性而臭名昭著。

图4 韩国传染病专家根据临床适应症对噬菌体治疗优先顺序的意见就感染的临床综合征而言，骨关节感染（包括假体装置相关感染）排名最高，其他还有治疗与囊性纤维化相关的感染、败血症/菌血症、感染性心内膜炎（包括心脏装置感染）、肺部感染等。

图5 韩国传染病专家对治疗性噬菌体适当给药途径的考虑在给药途径方面，韩国传染病专家认为治疗性噬菌体最合适的是静脉注射，其次是局部给药和口服。

图6 韩国传染病专家对噬菌体应对耐药菌的考虑调查显示，68%的传染病专家认为韩国抗微生物药物耐药性国家行动计划不足以控制韩国当前的抗微生物药物耐药性危机。此外， 83.5% 的人预计噬菌体疗法可能是解决抗生素耐药的有效方法。那些对噬菌体治疗了解丰富的专家对噬菌体治疗在临床试验中的安全性比较更有信心，他们还将鲍曼不动杆菌和糖尿病足感染列为在临床试验和临床应用中实施噬菌体治疗的高度优先事项。作者认为这可能是由于支持噬菌体安全性的已发表文献的增加，包括显示人类肠道微生物组中噬菌体丰度的研究，并有数据支持噬菌体能精确地针对特定病原体。此外，最近的多份研究报告噬菌体疗法没有严重的不良事件。

图7 韩国传染病专家应用噬菌体疗法的意愿调查结果显示：如果噬菌体配方满足美国食品和药物管理局的纯度和安全性要求，绝大多数受访者（93.4%）会考虑使用噬菌体疗法。此外，如果有足够的支持，大多数受访者（80.2%）会考虑参加噬菌体疗法的临床试验。噬菌体疗法，这个曾经被冷战阴影笼罩的科学领域，正迎来新的曙光。目前也有些国家出于同情考虑采取了不同的方法，以提供噬菌体来治疗感染，例如比利时的 Magistral 噬菌体模式；澳大利亚的标准化治疗和监测方案，以评估噬菌体疗法方案的安全性和耐受性；以及美国 FDA 针对同情病例的扩大准入计划 。

展望未来：噬菌体疗法的光明之路

韩国医疗专家的认知和态度，为我们提供了一个观察噬菌体疗法发展的视角。

展望未来，噬菌体疗法有望成为抗生素耐药性危机的有效解决方案。随着更多的临床试验和研究的开展，噬菌体疗法的安全性、有效性和实用性将得到进一步验证。此外，噬菌体疗法的推广还需要政策支持、公众教育和国际合作。

结语

噬菌体疗法的发展不仅关乎科学进步，更是关乎人类健康未来的重要一环。作为抗生素的辅助疗法和/或替代疗法， 噬菌体疗法在床边的应用在专业群体中并不广为人知， 这凸显了科普和教育的必要性。

噬菌体疗法之所以没能在世界范围内发展起来，原因可能还来自于多个方面：学科交叉障碍、技术瓶颈与标准化难题、临床试验数据缺乏、监管体系不健全、产业化困境等。

与东欧和前苏联国家相比，我国在噬菌体疗法研究和应用上较为缓慢。监管部门对噬菌体疗法在管理方面也相对谨慎，审批标准和管理规范还有待进一步完善。未来，亟需加强科研单位、制药企业和医疗机构之间的紧密合作，以促进基础研究成果向临床转化，推动噬菌体疗法的产业化发展。

图8 噬菌体疗法在制药道路上一些重要的考虑因素

包括生理学、遗传学、药理学、商业化与法规监管。

道路是曲折的，但是我们也相信，前途是光明的……我们有理由相信，通过国际社会的共同努力，噬菌体疗法将在未来的医疗领域发挥至关重要的作用。

参考文献

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4. Lee S. Reply: Response to Phage Therapy in Korea: A Prescribers' Survey of Attitudes Amongst Korean Infectious Diseases Specialists Towards Phage Therapy. Infect Chemother. 2024 May;56:e20. https://doi.org/10.3947/ic.2024.0037

5. Forde A, Hill C. Phages of life–the path to pharma[J]. British journal of pharmacology, 2018, 175(3): 412-418.

6. 澳大利亚噬菌体. 请参加我们的“澳大利亚处方者对噬菌体疗法的看法”调查.  [访问日期：2024 年 6 月12 日]。网址：https://phageaustralia.cmail20.com/t/y-e-outddid-l-d/