一. 环境微生物代谢调节的主要类型

1. 酶合成的调节：

根据酶合成的方式，细胞内的酶可分为两大类：一类是组成酶，它们的合成不受环境条件的影响，它们的合成速度是恒定的，且总是存在于细胞内。另一类是诱导酶，受环境条件影响，只有当环境中存在某一类营养物时，细胞才合成能分解这类营养物的酶。

以酶的合成系统为基础的酶量调节，包括底物对酶合成系统的诱导作用和产物对酶合成系统的阻遏作用。

酶的诱导生成：

如某些细菌仅在含淀粉的培养基中才能产生淀粉酶。

诱导酶仅在诱导剂存在时才生成，当除去诱导剂后，酶的合成便停止了。

由于酶诱导生成的调节，使得环境微生物仅在需要时才合成某种酶，不需要时便不合成，这对微生物新陈代谢是十分经济有利的。

酶的诱导类型：

a.  同时诱导：诱导物加入后，微生物能同时诱导出几种酶的合成，主要存在于短的代谢途径中。

b.  顺序诱导：先合成能分解底物的酶，再合成分解各中间代谢物的酶达到对复杂代谢途径的分段调节。

乳糖操纵子学说：

a.  操纵子是基因表达和控制的一个完整单元，含结构基因、调节基因、操作子和启动子。

b.  结构基因：是决定某一多肽的DNA 模板，可根据其上的碱基顺序转录出相应的mRNA，然后再可通过核糖体转译出相应的酶(编码蛋白质的DNA序列)。

c.  启动子：能被依赖于DNA的RNA聚合酶所识别的碱基顺序，是RNA聚合酶的结合部位和转录起点(在许多情况下还包括促进这一过程的调节蛋白结合位点)。

d.  操做子：位于启动基因和结构基因之间的一段碱基顺序，是阻遏蛋白的结合位点，能通过与阻遏物相结合来决定结构基因的转录是否能进行。

e.  调节基因：用于编码组成型调节蛋白的基因，一般远离操纵子，但在原核生物中，可以位于操纵子旁边，编码调节蛋白。

二次生长现象(葡萄糖效应)原理：

当大肠杆菌在葡萄糖和乳糖(山梨醇)混合碳源培养基上培养时，它总是优先利用葡萄糖，即使有乳糖存在，也不能起诱导作用而产生乳糖分解酶，只有在葡萄糖用完后，经过一个短时间的停止生长阶段，实际是新酶的诱导生成过程，才开始利用乳糖进行第二次生长。因为葡萄糖分解代谢的酶类是组成酶，故葡萄糖总是优先被利用，未用完之前与其同在的其他碳源则不能被利用，有关操纵子也不能被转录和翻译。

酶生成的阻遏：

a.  终产物阻遏：由于终产物的过量积累而导致生物合成途径中酶合成的阻遏的现象，常发生在氨基酸、维生素、嘌呤和嘧啶等这些重要结构元件生物的合成。

b.  分解代谢物阻遏：当微生物在含有两种能够分解底物的培养基中生长时，利用快的那种分解底物会阻遏利用慢的底物的有关酶的合成的现象。最早发现于大肠杆菌生长在含葡萄糖和乳糖的培养基时，故又称葡萄糖效应。

色氨酸操纵子：

属于阻遏型操纵子，主要参与调控一系列用于色氨酸合成代谢的酶蛋白的转录合成。色氨酸操纵子有五个结构基因A、B、C、D和E，依次连接在一起，分别编码从分支酸到色氨酸五步反应所需要的酶。调节基因编码的阻遏蛋白是由四个亚基组成的寡聚蛋白(其分子量为4.8万)。当细胞中缺少色氨酸时，阻遏蛋白无活性，不能与操纵基因O结合，操纵子处于工作状态；当细胞中色氨酸积累到一定浓度时，色氨酸作为辅阻遏物使阻遏蛋白变构呈活性构象，并于操纵基因结合，停止酶的转录—色氨酸合成停止。

诱导型操纵子与阻遏型操纵子区别：

在诱导型操纵子中，诱导物(底物)诱导，使阻遏蛋白失去活性，酶蛋白合成进行。

在阻遏型操纵子中，阻遏蛋白无活性，产物浓度达到一定浓度后与之结合阻遏蛋白才有活性，并阻止蛋白(酶)合成。

3. 酶活性的调节：

以代谢途径和酶分子结构为基础的酶活调节，包括底物对酶的激活和终产物对酶的反馈抑制。

在某一代谢途径里，某个能引起起限速反应的酶的活性又受某种代谢产物浓度的控制，即代谢产物浓度高能抑制该酶的活性，导致该产物不能继续合成。若代谢产物浓度降低，该酶的活性恢复，代谢产物继续合成。这种通过代谢产物浓度来控制代谢产物合成的调节方式称为酶活性的反馈调节。

同工酶调节：

同功酶是指能催化同一种化学反应，但其酶蛋白本身的分子结构组成却有所不同的一组酶。

同工酶调节特点：在分支途径中的第一个酶有多种结构的一组同功酶，每一代谢终产物仅对一种同功酶具反馈抑制作用，仅当几种终产物同时过量时才完全阻止反应进行。如大肠杆菌天门冬氨酸族氨基酸的合成，有三个天门冬氨酸激酶催化途径的第一个反应，分别受赖氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸调节。

协同反馈抑制：

在分支代谢途径中，几种末端产物同时均过量，才对途径中的第一个酶具有抑制作用。若某一末端产物单独过量则对途径中的第一个酶无抑制作用。如在多粘芽孢杆菌合成赖氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的途径中，终点产物苏氨酸和赖氨酸协同抑制天门冬氨酸激酶。

合作反馈抑制：

这种控制体系与协同反馈有类似的地方，但是在这个体系中，终端产物还有较弱的独立控制的作用。因此，当所有的终端产物同时过剩时，会导致其抑制的程度比这些终端产物各自单独时的总和更大。

累加反馈抑制：

在分支代谢途径中，任何一种末端产物过量时均能对共同途径中的第一个酶起抑制作用，且各种末端产物的抑制作用互不干扰。当各种末端产物同时过量时，它们的抑制作用是累加的。

累积反馈抑制最早是在大肠杆菌的谷氨酰胺合成酶的调节过程中发现的，该酶受8个最终产物的积累反馈抑制。8个最终产物同时存在时，酶活力完全被抑制。

顺序反馈抑制：

分支代谢途径中的两个末端产物，不能直接抑制代谢途径中的第一个酶，而是分别抑制分支点后的反应步骤，造成分支点上中间产物的积累，这种高浓度的中间产物再反馈抑制第一个酶的活性。因此，仅当两个末端产物都过量时，才能对途径中的第一个酶起到抑制作用。如枯草芽孢杆菌合成芳香族氨基酸的代谢途径就采取这种方式进行调节。

酶活性调节机制之一—酶的变构理论：

该理论认为受最终代谢产物调节的酶是一种变构酶。这种酶分子上有两个中心：一个是与底物结合的活性中心(又称催化中心)，一个是与末端产物结合的调节中心(又称抑制中心)。当末端产物过量时，末端产物与调节中心结合，导致酶分子构型发生改变，破坏酶的活性中心，导致酶的活性降低或丧失，因而反应停止。当末端产物浓度降低时，同调节中心结合的末端产物被释放出来，导致酶的活性中心形成，酶的活性恢复，反应继续进行。这样通过末端代谢产物胞内浓度的变化，控制变构酶的活性变化，调节代谢产物的合成。

酶活性调节机制之二—酶的共价键修饰理论：

该理论认为在调节分子上以共价键连上或脱下某种特殊化学基团所引起的酶分子活性的改变，这类酶称化学修饰酶。共价修饰酶往往兼有别构酶的特性。

酶的共价键修饰类型：

磷酸化/脱磷酸化

腺苷酰化/脱腺苷酰化

乙酰化/脱乙酰化

尿苷酰化/脱尿苷酰化

甲基化/脱甲基化

S-S/SH相互转变。

二. 环境微生物代谢调节的其他类型

1. 代谢互锁：

表面完全不相关的两条途径之间的调节。这种作用一般在高浓度下才显示，且为部分抑制。

2. 优先合成：

在分支合成途径中，分支点后的两种酶竞争同一种底物，如AMP与GMP，Thr与Lys、Met，由于两种酶对底物的Km值(即对底物的亲和力)不同，故两条支路的一条优先合成。

三. 真核生物基因表达的调控

1. 基因水平调控：

a.  转录前水平的调控：指通过改变DNA序列和染色质结构的过程，包括染色质的丢失、基因扩增、基因重排、基因修饰等。但转录前水平的调控并不是普遍存在的调控方式。如染色质的丢失等，仅在某些低等真核生物中发现。

b.  转录水平上的调控：是真核生物基因表达调控的主要位置，主要有顺式作用元件和反式作用因子等。其中    顺式作用元件包括启动子和增强子两种特异性DNA调控序列。启动子是RNA聚合酶识别并与之结合，从而起始转录的一段特异性DNA序列。增强子是能增强基因转录活性的调控序列。反式作用因子是各蛋白质合成的调控因子。

c.  转录后水平的调控：包括转录产物的加工和转运的调节。通过不同方式的拼接可产生不同的mRNA，从而产生多种多样的蛋白质。

d.  翻译水平的调控：通过控制mRNA的稳定性及其翻译的起始频率来实现。

e.  翻译后水平的调控：主要是控制多肽链的加工和折叠，以产生不同功能活性的蛋白质。

反义核酸的调控：

广义地讲，反义核酸是指一切含有与靶mRNA的碱基序列成互补的，对基因表达有调节作用的核酸(包括人工合成的DNA和RNA片段)。

反义核酸的作用原理是：当用反义核酸处理mRNA时，由于互补双链，抑制了mRNA的翻译成蛋白质的过程，从而表现为对基因的抑制。

2. 细胞水平调控：

a.  酶的分布区域化调控：原核细胞无明显细胞器，各种代谢所需酶均存在于质膜上。真核细胞中，核、线粒体、核糖体和高尔基体、细胞质均以隔离分室状态存在。各分室中的酶系分布存在区域化现象，避免了各种代谢途径互相干扰，从而对代谢进行调节。如线粒体的内膜与外膜上所含的酶系显著不同，前者含有与电子转移及氧化磷酸化有关的酶系，后者含有脂肪氧化、脂肪酸合成等酶系。

b.  细胞膜结构调控：

细胞膜系统对代谢的调节和控制作用形式：

①控制跨膜离子浓度梯度和电位梯度。

②控制细胞和细胞器的物质运输。

③内膜系统对代谢途径的分隔作用。

④膜与酶的可逆结合：有些酶能可逆地与膜结合，并以其膜结合型和可溶型的互变来影响酶的性质和调节酶活性。大多数是代谢途径中关键的酶或调节酶。如糖酵解途径中的己糖激酶、磷酸果糖激酶等。

l  蛋白质的定位调控：

①信号肽假说：该假说认为：编码分泌蛋白的mRNA在翻译时首先合成的是N 末端带有疏水氨基酸残基的信号肽，它被内质网膜上的受体识别并与之相结合。信号肽经由膜中蛋白质形成的孔道到达内质网内腔，随即被位于腔表面的信号肽酶水解，由于它的引导，新生的多肽能通过内质网膜进入腔内，最终分泌到胞外。翻译结束后，核糖体亚基解聚、孔道消失，内质网膜又恢复原先的脂双层结构。

②线粒体蛋白质的跨膜定位运输：

线粒体组成蛋白质的90%以上是由细胞核DNA编码，在细胞质的多核糖体上合成后大多数以前体形式存在，它的导向信息通常位于N-末端20-80个氨基酸残基的一段导肽内。导肽引导线粒体蛋白质运送到线粒体的外膜、膜间间隙、内膜、基质。导肽中不同肽段含有不同的导向信息。

四. 环境微生物代谢调节的意义

1. 利用微生物的代谢调控能力的自然缺损或通过人为方法获得突破代谢调控的变异株，生产积累有关代谢物。

2. 理想的工业微生物(生产菌种)对某种代谢产物的合成往往不受控制系统的限制，因此能合成比其自身生长的需求量更多的代谢产物。

五、环境微生物代谢的人工控制

1. 环境微生物代谢的人工控制：

环境微生物代谢的人工控制就是人为地打破微生物的代谢控制体系，使代谢朝着人们希望的方向进行。

2. 环境微生物代谢人工控制的手段：

(1) 改变微生物遗传特性(遗传学方法)：

a.  营养缺陷型菌株的应用：对于直线式代谢途径：选育营养缺陷性突变株只能积累中间代谢产物。末端产物E对生长乃是必需的，所以，应在培养基中限量供给E，使之足以维持菌株生长，但又不至于造成反馈调节(阻遏或抑制)，这样才能有利于菌株积累中间产物C。

对于分支代谢途径，可利用营养缺陷性克服协同或累加反馈抑制积累末端产物，亦可利用双重缺陷发酵生产中间产物。

b.  抗反馈控制突变株的应用：抗反馈控制突变株是指对反馈抑制不敏感或对阻遏有抗性，或两者兼有之的菌株。抗反馈控制突变株可从终产物结构类似物抗性突变株和营养缺陷性回复突变株中获得。

选育组成型突变株和超产突变株：若调节基因发生突变，以至产生无效的阻遏物而不能和操纵基因结合，或操纵基因突变，从而造成结构基因不受控制的转录，酶的生成将不再需要诱导剂或不再被末端产物或分解代谢物阻遏，这样的突变株称为组成型突变株。少数情况下，组成型突变株可产生大量的、比亲本高的多的酶，这种突变株称为超产突变株。

(2) 控制发酵条件(生物化学方法)：

添加前体绕过反馈控制点：亦能使某种代谢产物大量产生。

添加诱导剂：从提高诱导酶合成量来说，最好的诱导剂往往不是该酶的底物，而是底物的衍生物。

发酵与分离过程耦合。

控制发酵的培养基成分。

(3) 改变细胞膜透性：该方法就是使胞内的代谢产物迅速渗漏出去，从而解除末端产物的反馈抑制。

a.  用生理学手段：直接抑制膜的合成或使膜受缺损。如在Glu发酵中把生物素浓度控制在亚适量可大量分泌Glu。控制生物素的含量可改变细胞膜的成分，进而改变膜透性。当培养液中生物素含量较高时可适量添加青霉素。如产氨短杆菌的核苷酸发酵中控制因素是Mn²⁺(Mn²⁺的作用与生物素相似)。加吐温80也可起到增加膜透性的效果。

b.  利用膜缺损突变株：油酸缺陷型、甘油缺陷型等。如用谷氨酸生产菌的油酸缺陷型，培养过程中，有限制地添加油酸，合成有缺损的膜，使细胞膜发生渗漏而提高谷氨酸产量。甘油缺陷型菌株的细胞膜中磷脂含量比野生型菌株低，易造成谷氨酸大量渗漏。应用甘油缺陷型菌株，就是在生物素或油酸过量的情况下，也可获得大量谷氨酸。

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