对于孤儿药的概述，我的另一博文已有介绍，并不孤独的孤儿药(上篇): 孤儿药概述，目前，尽管我国药企对孤儿药的研发几乎是空白，然而欧美国家已经有越来越多的生物制药（生物药+化学药）企业进入孤儿药市场，竞争也越来越大，可以用群雄逐鹿来形容。这些公司当然不是为了慈善，可怜无药可治的罕见病患者才这样做的，而是有许多原因的，我在上述的博文中已有简单介绍，许多知名国际媒体包括美国《福布斯》对这些原因都有过报道，而这些报道几乎都会援引汤森路透公司的一篇有关孤儿药的深度报道。汤森路透这个公司想必科学网的网友们都熟悉，即使不知道旗下的路透社，它的产品—SCI,Web of Science, 影响因子等应该听说过。汤森路透公司的这篇报道，标题为“The economic power of orphan drugs”（孤儿药的巨大商业价值）,可以在其官方网站免费下载，该报道的主要内容经与辉瑞制药（全球最大的制药公司）的专家合作，2012年7月份发表在同行评审期刊Drug Discovery Today，文章标题为： “Orphan Drug Development:  An  Economically Viable Strategy for Biopharma R&D”。最近在汤森路透就职的宁笔博友，友情发送给我了汤森路透的上述报告之中文版，该中文版是由宁笔在汤森路透的中国同事翻译，本博文蒙允引用该中文版的如下一个表格。这个表格从研发动力和商业动力两个方面总结了欧美尤其是美国的生物制药公司进军孤儿药的驱动因素。

表1：孤儿药研发的鼓励因素

        版权^Ó汤森路透

　　当然该报告和表格并没有穷尽所有因素，比如有的报道（１）就提及有关医疗事故诉讼的因素，在美国，医疗事故发生后，基本没有我国普遍存在的医闹问题，都是通过法律手段，由病人或家属聘期专业律师解决，如果是医院的责任会有医院赔偿，如果是药品本身的问题，则会由制药公司赔偿，如果是医疗事故死人了，其赔偿额会非常高，动辄就是几百万美元，甚至更高，这也是美国医疗成本高昂的原因之一。但是对罕见病而言，7000种罕见病绝大多数都是无药可治，或者只是用不对症的药来缓解症状，在此情况下，一旦有对症的孤儿药上市，病人及其家属就别无选择，只能用这个药，并且由于有病乱投医的心态以及上述原因，对药的副作用，也有心理预期，所以即使有严重的副作用或者医疗事故发生，病人及其家属状告医院或者药厂的概率也会大为降低。

　　　截至目前（２０１３年４月２８日），美国FDA已经批准了近400种孤儿药，生产厂家也有许多，本博文自然无法一一列举（我也没有这个能耐），但是有一家专门从事孤儿药研发生产的公司不能不提，它就是位于美国波士顿地区（该城市最近由于恐怖事件名气更大）的健赞（Genzyme），2010年该公司为世界第三大生物公司，有11,000余名雇员，2007的营销收入为38亿美元，2011年初，欧洲制药巨头—法国的赛诺菲公司以200亿美元的高价兼并健赞，这也使赛诺菲迅速而一步到位的进入孤儿药市场，尽管健赞目前还是独立运营。健赞目前有多种治疗多种罕见病的孤儿药，其中最为著名的就是治疗戈谢病的的孤儿药—Cerezyme, 该药是健赞公司最赚钱的药，占其年销售额的三分之一，健赞公司曾于1999年开始与中国政府合作向患者赠送该药。最终该药物在2008年底通过审批正式在中国上市。戈谢病(Guacher Disease)是因溶酶体内的酸性β-葡萄糖苷酶(acid β-glucosidase)，又称葡萄糖脑苷脂酶 (glucocerebrosidase，GC)缺陷致病，使葡萄糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中，形成Gaucher Cell（戈谢细胞）。常表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。据估计，戈谢病在我国的发病率在1/200,000～1/500,000。

           其实不仅仅是健赞/赛诺菲,　其它一些国际制药巨头也纷纷抢滩孤儿药市场，如瑞士的诺华（已上市的孤儿药：Gleevac,Tasigna, Illaris）,  丹麦的诺和诺德（已上市的孤儿药：Nordotropin和Nonoseven）和美国的礼来（已上市的孤儿药：Humatrope）等公司。世界制药界老大辉瑞在2010年7月就宣布成立专门研究罕见病并研发孤儿药的新部门。欧洲的另一制药巨头—葛兰素史克也在2010年2月宣布成立专门孤儿药的部门。上述的诺华和礼来公司也都对孤儿药的研发积极投资。除了这些大公司外，其它的一些研发孤儿药的中小公司就更多了，恕不一一介绍。

      这些公司投资研发孤儿药当然是看到有钱可赚，事实上，孤儿药价格之昂贵，相信超过了一般人的想象，比如世界上最贵的药是Alexion制药公司生产的Soliris, 价格高达40万美元每年，由于是治疗一种特别的罕见病，患者需要终生用药 (2)。美国的《福布斯》在2010年曾列举了9种每年需要耗资超过20万美元的药，绝大多数都是孤儿药。所以孤儿药尽管目标病人并不多，由于售价超高，总销售额也是惊人的，比如2012年初才被美国FDA批准的孤儿药Kalydeco（参见我的另一博文：2012年最重要的新药）当年的销售额就达到了1.7亿美元，也是2012年FDA批准的孤儿药中当年销售冠军。在全球2012年最畅销（销售额最高）的10大药品中，排名第二（也有报道说是第三）的就是罗氏（旗下的基因泰克）的Tituxan/MabTera，就是一种治疗罕见肿瘤的孤儿药。当然这些昂贵的药在欧美市场上，主要由保险公司买单，大多数孤儿药生产厂对没有保险的病人（一般应该仅限于本国病人）会免费提供药品。

      除了上述以盈利为目的的企业，欧美也有一些非营利的组织或科研机构帮助罕见病患者或者专门从事罕见病研究，比较著名的有美国的National Organization for Rare Disorders (NORD，罕见病国家组织)，欧洲的European Organization for Rare Diseases (EURORDIS, 欧洲罕见病组织)，美国明尼苏达大学药学院的孤儿药研究中心，加州的Keck Graduate Institute Center for Rare Disease Therapies（CRDT, Keck研究所罕见病治疗研究中心）。值得一提的是，EURORDIS于2008年发起国际罕见病日（Rare Disease Day），确定2月29日为国际罕见病日，以这个四年一次的日子意寓罕见病之“罕见”。国际罕见病日旨在促进社会公众和政府对罕见病及罕见病群体面临问题的关注。2009年2月28日，欧洲、北美、拉丁美洲、中国等30多个国家和地区的罕见病组织参加了第二届国际罕见病日的活动，其后在各国的一致拥护下，将每年二月的最后一天定为国际罕见病日。2012年度国际罕见病日中国区推广中心宣传推广中心形象大使是CCTV焦点访谈节目著名主持人张泉灵。（以上有关国际罕见病日内容引自中国罕见病网站）

　另外，值得一提的是，由于罕见病大多是由于单一某种基因缺失造成的，所以非常适合生物治疗(在这方面，我国的中药就几乎没有用武之地了），主要采用两种方式（简单得说就是补蛋白、补基因）：1)向病人体内定期注射缺失的基因体外表达（一般是哺乳动物细胞系）的活性蛋白，由于蛋白成本高且在人体内半衰期一般较短，所以治疗成本高就可以理解了；2）采用基因治疗，即向病人体内一次性注射含有缺失基因的病毒载体（不用担心，这个病毒载体对人是无害的），使缺失的基因在体内不断地表达相应的蛋白质。这样的例子在我国早在10年前，即2003年就有。在该年度，我国药监局批准了世界上第一个用于临床的基因治疗药物，是基于p53基因的用于治疗头颈癌的（当然这个病不算罕见病），当年这个药批准后，国际上争议不小，现在看来，这个药是我国在基因治疗领域对世界的一大贡献，不但引领了世界基因治疗，该药也救治了至少400个国外患者。在与欧美差距巨大的生物制药领域，该药可谓是我国的一大亮点（这个纯属个人看法）。在去年，即2012年，欧盟EMA批准了由荷兰一家生物技术公司UniQure研发的孤儿药Glybera，这种基因疗法药物主要适用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏(lipoprotein lipase deficiency )的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一种极为罕见的遗传缺陷病（即罕见病）。这个药也是在中国之外，第一个获批的基因治疗药物，所以具有里程碑意义。相信以后还会有更多的基因治疗药物被批准应用于临床。报道说，每名患者的对Glybera的花费将高达120万欧元（约合160万美元），被称为是史上最贵的药，但是由于该药是一次性使用，和上述的每年几十万美元，又要终身服药的例子相比，总花费并不算最高。

 行文至此，顺便提一下科学网的一篇精选博文：“生物原理打败狗皮膏药--兼谈媒体所缺乏的素养”，在该文中，文章说“基因治疗还停留在概念上。尽管基因治疗网上普天盖地，但是离药还很远。最多在动物实验上取得了成功。到人还远着呢，临床实验还没开始，而且临床实验还要分一二三期。。。。一个新药好歹要十几年，那些号称最新生物科技的基本都可以判定为狗屁膏药。”事实上，现在基因治疗的临床实验全球现在至少有上千个正在进行，并非“还停留在概念上”，如上所述，我国和欧盟都已经有批准应用于临床的基因治疗药物，由于该文是精选博文，影响相对较大，这个瑕疵似有必要指出，以免以讹传讹。另外该文的博主是“学生物，还是制药方向”的，似乎不该犯上述错误。

利益冲突声明：本博主与本文所提及的所有公司均没有任何利益关系。

致谢：特别鸣谢汤森路透的宁笔先生所提供的文中所述资料，文中表格版权为汤森路透所有，蒙允使用。

参考资料

1.       Orphan Drugs: Big Pharma’s Next Act? : http://www.lifescienceleader.com/magazine/past-issues3/item/3561-orphan-drugs-big-pharma%E2%80%99s-next-act

2.       The World's Most Expensive Drugs，http://www.forbes.com/2010/02/19/expensive-drugs-cost-business-healthcare-rare-diseases.html#

3.       Glybera：http://www.uniqure.com/products/glybera/

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本文部分内容发表于2013年5月29日《中国科学报》，标题为“孤儿药如何不孤独”。孤儿药本系列博文的主要内容发表于《中国医药技术经济与管理》杂志2013年第4期（略有删改）, 标题为：并不孤独的“孤儿药”。

（王守业写于2013年4月28日）