BA.4-5或BA.1双价mRNA加强疫苗的安全性:全国性队列研究

目标 检验作为第四剂接受的omicron适应性二价mRNA新冠肺炎加强疫苗与不良事件风险之间的关系。

设计全国性队列研究。

环境丹麦。

参与者2 225 567名年龄≥50岁的成年人在2021年1月1日至2022年12月10日的研究期间接受了三剂新冠肺炎疫苗。

主要结果测量主要结果指标是在接种二价omicron适应的mRNA加强疫苗第四剂后的28天主要危险期内，27种不同不良事件的住院率，与第三剂或第四剂疫苗接种后第29天及以后的参考期相比。

结果1 740 417名成人(平均年龄67.8岁，标准偏差10.7岁)接受了第四剂双价mRNA疫苗。二价mRNA疫苗的第四剂疫苗接种与28天内27种不良结果中任何一种的统计学显著增加率无关(例如，基于672的缺血性心脏事件的发生率比为0.95，95%可信区间为0.87-1.04v在比较的28天风险期和参照期内分别发生9992起事件)，也不根据年龄、性别或疫苗类型进行分析，或使用替代分析方法。然而，事后分析检测到心肌炎的信号(在女性参与者中具有统计学意义)，尽管结果很少，且发现基于少数病例。未发现脑血管梗死风险(发生率比为0.95，95%可信区间为0.87-1.05；644v9687事件)。

结论在年龄≥50岁的成人中，使用二价mRNA疫苗作为抗新冠肺炎的第四剂疫苗与27种不同不良事件的风险增加无关。

介绍

辉瑞-BioNTech疫苗公司(BNT162b2，原始毒株和omicron变异体BA.4-5或BA.1)或Moderna疫苗Spikevax (mRNA-1273，原始和BA.1)的二价mRNA加强剂量，针对新型冠状病毒的原始(祖先)毒株和omicron变异体BA.4-5或BA.1，已被批准在2022年初秋使用。1这些二价适配mRNA加强疫苗随后被推荐作为初次免疫接种系列完成后的单一加强疫苗，有或没有(最初的)一价第一次加强疫苗(即第三次疫苗剂量)。

在丹麦，2022年9月15日开始推出二价mRNA加强剂，并推荐给所有年龄≥50岁的成年人以及那些被认为有严重新冠肺炎高风险的人。由于丹麦第三剂疫苗(即第一次加强)的覆盖率很高(目标人群的覆盖率> 90%)，二价mRNA加强剂主要作为第四剂(即第二次加强剂)用于年龄≥50岁的普通人群。

适应性二价mRNA加强疫苗的监管安全性评估主要基于可用的授权前临床试验、单价mRNA疫苗的上市后安全性数据以及二价mRNA疫苗的免疫原性和反应原性的临床数据。国疾病控制和预防中心(CDC)最近的一份报告显示，通过v-safe和疫苗不良事件报告系统对含有BA.4-5的二价加强剂(即as ≥3剂)的早期安全性发现(主要与反应原性有关)似乎与之前对单价疫苗加强剂观察到的结果相似(未进行统计分析)。因此，充分告知与二价mRNA疫苗相关的不良事件潜在风险的数据是有保证的。

· 在一项全国性队列研究中，我们调查了使用二价mRNA加强疫苗作为第四剂疫苗接种与27种不良事件风险之间的关

讨论

在一项全国性队列分析中，我们评估了丹麦1 740 417名年龄≥50岁的成年人接受第四剂二价omicron适应性mRNA加强疫苗相关的27起不良事件的发生率。我们没有发现在接种第四剂二价mRNA加强疫苗后不良事件风险增加的证据。

与其他研究的比较

我们的事后分析确实揭示了女性患者因心肌炎导致的过度住院。然而，在接种疫苗后28天的随访期内，接种二价mRNA加强剂后的心肌炎很少见(总共9起事件)。就绝对数字而言，我们观察到每1 00万接种者在接种后28天内发生5.3起事件，相比之下，参考期内每1 00万接种者在28天内发生2.6起事件。先前报道的成人接种单价mRNA疫苗后心肌炎的发病率在年龄≤39岁的年轻男性参与者中最高。在最近的CDC报告中，通过疫苗不良事件报告系统收到了5份二价疫苗加强接种后心肌炎事件的报告(未进行统计分析),该报告涉及在美国对年龄≥12岁的个人进行的2260万次二价疫苗加强剂量。

由于CDC疫苗安全数据链监测系统检测到初步安全信号，CDC和美国食品药品监督管理局最近确定了年龄≥65岁的成人接种含BA.4-5(辉瑞-BioNTech)加强剂的二价BNT162b2疫苗后脑血管梗死风险增加的可能安全性问题，事后分析提出了与同时接种流感疫苗相关的风险增加的额外问题(调整比率为2.00 (95%可信区间为1.18至3.48)，比较了接种二价疫苗后第1至21天与第22至42天，我们没有发现对这一观点的支持，包括在任何年龄、性别、二价加强疫苗类型和同时进行的流感疫苗接种亚组分析中没有关联。特别是，我们基于1 157 754名接受第四剂BNT162b2和BA.4-5的个体进行的分析的95%置信区间的上限与大于9%的脑血管梗死相对增加的风险不一致(发病率比为0.97，95%置信区间为0.86至1.09)。

这项研究的优势和局限性

我们主要分析结果的稳健性得到了自身对照病例系列分析的支持，这些分析考虑了时间不变混杂因素，并与历史发病率进行了比较。此外，在普遍获得免费医疗保健的背景下，使用全国人口登记和健康登记减少了对选择和信息偏见的担忧。然而，我们研究的一个局限是，我们不能排除不同时期不良事件确定的差异。我们的设计具有积极的比较性质，我们将接种第四剂疫苗后28天的发病率与接种后第29天开始的参照期的发病率进行了比较，与未接种疫苗期间的发病率相比，减少了结果确定方面的较大差异。然而，不能完全排除查明偏见；具体而言，与接种疫苗后较长时间的参照期相比，在第四次接种疫苗后的数周内，对与已知不良事件(如心肌炎)相关的任何症状的认识有所提高。然而，与我们观察到的相反，这将使结果偏向于风险增加。最后，假阳性结果的概率很高，因为我们没有考虑多重测试，评估和分析的结果范围很广；然而，没有发现持续增加的风险。

我们研究的一个优势是许多评估关联的高统计精度。在分析的27个不良事件中，有19个事件的置信区间上限排除了1.50或更高，这意味着这些结果与中到大的相对风险增加不相容。然而，尽管对全国范围的队列进行了分析，但对于一些很少发生的事件，如脑静脉血栓形成，统计功效较低。

由于这项研究是基于全国人口的设计，我们的发现对相似的人群具有高度的普遍性。相比之下，这些结果可能只是间接支持在其他情况下二价mRNA加强疫苗接种的安全性评估，如小于50岁的个体或其他未研究的特定亚组。

结论

在年龄≥50岁的普通人群中，第四剂二价mRNA加强疫苗与27种不同不良事件的风险增加无关。这些结果为使用二价mRNA作为加强剂量的安全性提供了可靠的支持，并为患者、临床医生和监管机构提供了关键和及时的见解。

关于这个话题我们已经知道了什么

l 二价omicron适应的mRNA加强疫苗现已在世界各地的许多新冠肺炎加强疫苗接种策略中实施

l 缺乏针对罕见但严重不良事件的二价mRNA加强疫苗的真实世界安全性评估

l 美国疾病控制与预防中心和美国食品药品监督管理局最近的一份安全性通讯提出了对年龄≥65岁的成人接种辉瑞-BioNTech双价BNT162b2和BA.4-5疫苗后脑血管梗死风险增加的初步安全性信号的担忧

这项研究增加了什么

l 这项丹麦全国范围的队列研究对超过170万接受二价omicron适应性mRNA加强疫苗第四剂的成年人进行了研究，研究结果不支持疫苗接种后严重不良事件的风险增加

l 在任何性别、年龄或疫苗类型的亚组中都没有发现与脑梗死的相关性

l 这些结果为使用双价mRNA疫苗的安全性提供了支持

BMJ 2023; 382 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-075015 (Published 25 July 2023)Cite this as: BMJ 2023;382:e075015