呼吸道合胞病毒融合疫苗

 在感染或纯化的PreF过程中，热不稳定的预融合（PreF）向融合后（PostF）构象的转变会导致中和性表位的丢失。用空腔填充突变和ASO1包含的PreF佐剂免疫可诱导人类更高水平的中和抗体，并增强对CD4+ T细胞的刺激。

名称

RSVPreF3

(品牌名Arexvy）

批准用于

60岁及以上成人单剂量肌肉注射

类型

含重组亚基预融合（PreF）的疫苗用ASO1佐剂稳定RSV F蛋白

分子靶点

RSV包膜融合糖蛋白（PreF）

细胞靶点

PreF由抗原提呈细胞加工，并通过ASO1佐剂增强，从而诱导B细胞产生针对多个PreF表位的中和抗体，并刺激抗原特异性CD4+ T细胞

对目标的影响

中和PreF抗体与病毒结合，防止病毒与宿主膜融合，从而阻断感染

限制

l 年龄80岁的>患者的临床试验数据有限

l 关于保护的持久性和需要重新接种疫苗的不确定性

l 并不能完全预防轻度感染

呼吸道合胞病毒（RSV）是引起婴儿严重呼吸道感染的最常见原因。再感染很发生，包括老年人。60年来，有效的疫苗仍然难以捉摸。稳定RSV糖蛋白F的预融合构象对于开发预防老年人RSV的有效疫苗至关重要。

2023年5月3日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了第一个RSV疫苗（Arexvy），用于60岁以上的成年人，以预防RSV下呼吸道疾病（LRTD）。一个关键的步骤是产生稳定的PreF，称为DSCaV1，作为免疫抗原，由美国国家卫生研究所（NIH）的研究人员发起。随后的临床试验由葛兰素史克在60岁以上的成年人中进行，该抗原（指定为RSVPreF3）与AS01佐剂。关键的3期疗效试验（AReSVI-006）在17个国家进行，有近25,000名参与者。该疫苗耐受性良好，安全性良好。预防LRTD和严重RSV疾病的疗效分别为82.3%和94.1%。

疾病负担

在美国，>中50%的新生儿在1岁前感染了呼吸道合胞病毒，其中1-2%正在住院治疗。在全球范围内，呼吸道合胞病毒每年造成超过10万名儿童死亡。免疫是不完全的，再感染在包括老年人在内的所有年龄段都很常见，在慢性心肺疾病、免疫损害和高龄的患者中可能更严重。成人呼吸道合胞病毒的负担巨大，美国每年约有300万例疾病，170万例门诊就诊，160-18万人住院，8-1.4万人死亡。目前，还没有批准的治疗成人感染RSV的治疗方法。利巴韦林是适度有效，只适用于严重免疫功能低下的下呼吸道疾病患者。使用单克隆抗体的预防仅推荐用于高危婴儿。尽管进行了深入的研究，但在稳定的PreF蛋白抗原被用作免疫原之前，为任何年龄组开发一种有效的RSV疫苗的努力都没有成功。

RSV生物学

RSV是一种包膜负义单链RNA病毒，主要有两个类群（A和B），每个类群都有多个基因型。在病毒粒子表面表达的高度保守的融合糖蛋白(F)可以进入宿主细胞，是中和抗体的主要靶点。F蛋白携带6个确定的中和表位，最重要的是靠近蛋白顶端的位点V和ø。在与宿主细胞膜相互作用时，F经历了从融合前状态（PreF）到融合后确认（PostF）的重大结构转变，导致一些中和表位的丢失，包括位点V和ø。此外，病毒粒子或纯化形式中的PreF经历了自发的不可逆转化为PostF。1993年至2015年的疫苗试验使用PostF作为主要疫苗抗原，诱导了适度水平的中和抗体，但未能达到疗效终点。2013年，NIH的研究人员通过包含一个空腔填充突变、指定的DS-CAV1和一个三聚化结构域，将RSV A菌株F稳定在预融合状态，从而保留了重要的中和表位，如位点ø。

临床试验

在初步的1期临床试验结果后，这种潜在的疫苗被授权给葛兰素史克公司，后者在健康的年轻人和老年人中进行了延长的1/2期研究。结果证实，比之前的f后疫苗相比，诱导的中和抗体水平显著升高。在preF构建物中添加由脂质A和QS21组成的佐剂ASO1E，增强了CD4+ T细胞反应，在老年人中持续了6个月，水平与年轻人相当。ASO1E与toll样受体相互作用，增强免疫细胞的抗原肽呈递。2021年，GSK开始了一项3期疗效试验，将60岁及以上的成年人随机分为120ugpreF/25ugASO1E（RSVpreF3）或安慰剂。在6.7个月时的预先确定的分析满足了≥降低rsv相关下呼吸道疾病70%的主要疗效终点。不同亚组，包括所有年龄组、高危人群以及A组和B组病毒株。

限制和未来的发展方向

3期试验的局限性包括住院或死亡等严重结局风险最大的成年人。需要未来的研究来解决现实世界的有效性，应包括80岁以上的人、长期护理设施的居民以及那些有免疫缺陷和重大慢性疾病的人。重要的是，由于在1-2期联合研究中已经注意到非常罕见的炎症性中枢神经系统事件，因此需要仔细对潜在的罕见副作用进行监测。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.048