狂犬病暴露后预防，美国急救医疗提供者需要知道什么

关键词:狂犬病，急救医学，病毒，免疫接种，暴露后预防

摘要

在美国，每年大约有55，000名患者暴露于潜在的患有狂犬病的动物，并接受狂犬病暴露后预防(PEP )，这些患者通常被送到急诊室进行伤口护理和PEP。尽管每年在急诊科看到狂犬病暴露的数量，但在医疗保健提供者之间似乎存在关于狂犬病PEP和管理的知识差距。以下综述旨在通过讨论获得全面暴露史的重要性来弥补这一知识差距，以确定遭遇的类别、动物类型、咬伤的位置，以及外部专家资源来确定是否需要狂犬病PEP系列。此外，本文将讨论狂犬疫苗和人狂犬病免疫球蛋白的剂量、给药和给药时间表，以确保患者得到充分保护，免于患狂犬病。最后，本文讨论了与狂犬病PEP相关的潜在成本，并提供了管理这一障碍的信息。

介绍

狂犬病是一种致命的人畜共患病毒，通过接触患狂犬病的哺乳动物的唾液或组织传播。在美国，每年大约有55，000名患者暴露于潜在的狂犬病动物中，并接受狂犬病暴露后预防(PEP)。这些患者通常会到急诊科接受伤口治疗并接受PEP。尽管每年在急诊科看到的狂犬病暴露数量，但医疗保健提供者之间似乎存在关于狂犬病PEP的知识差距。

2018年，Hennenfent及其同事评估了在华盛顿特区执业的执业医师和兽医是否具备狂犬病的工作知识，包括狂犬病PEP。该研究发现，在接受调查的900多名医生中，只有39.4%的医生能够确定未接种狂犬疫苗患者的正确PEP方案，只有49%的医生能够确定正确的给药部位。由于影响适当启动狂犬病PEP的众多患者和暴露相关因素、感染狂犬病患者的高死亡率风险、与狂犬病PEP相关的成本以及急诊科提供者知识的重大差距， 本文旨在为治疗潜在狂犬病暴露后就诊患者的美国急救医疗提供者提供重要的决策和管理信息。

美国常见的狂犬病携带动物

在美国，野生动物和家畜都可能是狂犬病病毒的携带者。事实上，任何温血哺乳动物都可能携带或感染狂犬病，尽管哺乳动物感染狂犬病的风险因物种而异。

在全球范围内，超过99%的人类狂犬病死亡与犬类狂犬病有关。1955年，在美国，犬类比其他任何动物的狂犬病检测呈阳性都多。然而，在20世纪40年代和50年代，美国实施了一系列国家狂犬病控制计划，导致家养动物的狂犬病病例大幅下降。相比之下，2018年美国提交检测的犬中只有0.3%的犬狂犬病阳性。2018年美国接受狂犬病检测的21764只猫中，只有1.1%的猫检测呈阳性。此外，2018年有13匹马和33头牛报告患有狂犬病。几乎所有这些阳性受试动物都没有接种疫苗，这是因为它们从蝙蝠、浣熊和臭鼬等野生动物身上感染了狂犬病。

20世纪80年代后，野生动物占美国报告的所有狂犬病动物的90%以上。在美国传播狂犬病的主要储存物种是蝙蝠、浣熊、条纹臭鼬、灰狐、北极狐和猫鼬。2017年，蝙蝠是美国最常见的狂犬病动物，占所有动物狂犬病病例的32.2% (n = 1，433)，其次是浣熊(28.6% [n = 1，275])、臭鼬(21.1% [n = 939])和狐狸(7.0%[n = 314])。虽然蝙蝠通常被报告为狂犬病，但所有蝙蝠的阳性率都很低。在2017年，24，458只蝙蝠中只有5.9%的狂犬病测试呈阳性，而同年9.7%的浣熊(1，275/13，142)和22.6%的臭鼬(939/4，148)测试呈阳性。感染狂犬病的低风险哺乳动物包括负鼠、兔子、松鼠、仓鼠、豚鼠、沙鼠、花栗鼠、大鼠、小鼠和其他小型啮齿动物。

病理生理学:

狂犬病是一种人畜共患的RNA病毒，属于弹状病毒科病毒属。这种病毒通常通过叮咬在临床患病哺乳动物的唾液中传播。一旦病毒进入体内，它对神经细胞具有亲和力，并从外周神经系统传播到中枢神经系统，此时它会导致急性进行性脑脊髓炎。从解剖学角度来说，大多数损害发生在下丘脑，这会干扰心肺控制并导致死亡。在中枢神经系统中复制后，病毒沿着轴突传递到皮肤和唾液腺，并在那里被释放到唾液中。潜伏期通常为接触后的1至3个月，但在某些情况下，潜伏期可能从几天到几年不等。

风险类型

不同类型的暴露会带来不同的狂犬病感染风险，在评估患者时需要考虑这些风险。世界卫生组织(WHO)将不同类型的暴露分类如下表1所示:

表1.暴露类别

几乎所有的人类狂犬病病例都是由咬伤引起的。被引起的咬伤（试图喂养或处理明显健康的动物的人的咬伤）被积极感染并能够传播狂犬病的动物的可能性可能比出现不佳的动物的无端咬伤小。、咬伤的位置、深度和严重程度以及动物种类可能会改变传播风险，但即使是来自任何哺乳动物宿主的轻伤(如蝙蝠咬伤)也可能导致传播。因此，所有的咬伤暴露都有传播狂犬病的潜在风险。

非叮咬接触很少导致人类狂犬病，但如果患有狂犬病的动物的唾液(或其他传染性物质)污染了开放性伤口、皮肤擦伤、结膜、粘膜或生殖器，则可能导致人类狂犬病。通过非叮咬接触传播的其他机制有包括移植死于狂犬病的患者的实体器官、角膜和血管组织，以及在实验室和洞穴中暴露于大量病毒的气溶胶。接触或喂养动物以及接触皮肤完好的血液、尿液或粪便或唾液不构成狂犬病暴露，PEP也未指明。

所有蝙蝠暴露都需要进行狂犬病PEP评估。1990年至2007年间，美国报告了34例与蝙蝠相关的人类狂犬病病例。在15个案例中，没有报告与蝙蝠发生身体接触而被咬伤，在11个案例中，没有报告与蝙蝠发生身体接触。在没有已知蝙蝠接触的11个案例中，狂犬病病毒的基因序列与已知的蝙蝠病毒变体非常匹配，研究人员得出结论，未报告的蝙蝠接触是狂犬病最可能的原因。由于牙齿较小，蝙蝠咬伤可能会造成不太明显的伤害，在深度睡眠期间遭遇蝙蝠的患者可能不会意识到已经发生了接触。如果可能的话，蝙蝠应该被捕获，并提交测试，如果动物是阴性狂犬病，PEP是没有必要的。但是，如果无法获得用于测试的蝙蝠，且个人无法合理排除咬伤、抓伤或粘膜接触(即睡觉的人醒来时发现房间里有蝙蝠，或一名成年人看到房间里有一只蝙蝠，旁边有无人照看的儿童、醉酒者或精神残疾者)，则需要使用PEP。

在施用狂犬病PEP方案的任何部分之前，提供者获得对相互作用的完整说明是重要的。当务之急是获得尽可能多的事件信息，以确定是否需要狂犬病PEP。病史应包括动物的类型、相互作用的类型、动物是否能够被检测或隔离，以及患者过去是否接种过狂犬病疫苗。表2总结了动物暴露和PEP建议。

表2.狂犬病暴露后预防(PEP)指南

*改编自美国疾病预防控制中心:人类狂犬病预防2008，此表仅限美国

* *无缘无故被不良动物咬伤。

如何处理与狂犬病暴露有关的动物

如果猫、犬或雪貂存在潜在的狂犬病病毒暴露，通常建议对动物进行10天的观察期，作为对试验所需动物实施安乐死的替代方案。应与公共卫生机构协调实施隔离。为避免将狂犬病症状误认为疫苗接种可能产生的副作用，不建议在观察期内给动物注射狂犬病疫苗。如果被限制的动物出现任何疾病迹象，应由兽医进行评估，并立即向当地卫生部门报告。如果动物出现狂犬病迹象，应由动物保健专业人员对其实施安乐死，并将头部提交给诊断实验室进行检测，患者应立即开始狂犬病PEP，如果动物被确认为阴性，则可以停止使用狂犬病PEP。

任何咬伤人的流浪动物或野生动物可能会被动物卫生专业人员立即实施安乐死，其头部应提交进行狂犬病检测。提交进行狂犬病测试的动物应该以保持大脑完整性的方式进行安乐死，以便实验室能够识别解剖结构。除了非常小的动物，如蝙蝠，只有头部或整个大脑(包括脑干)应提交给实验室。为了便于及时和准确的实验室检测，提交的标本应在死亡后尽快在冷藏条件下储存和运输。

暴露后预防

A.药剂和功效

PEP方案有两个主要组成部分，疫苗和狂犬病人免疫球蛋白(HRIG)。Imovax(一种人类二倍体细胞疫苗(HDCV))和RabAvert(一种纯化的鸡胚细胞疫苗(PCECV))是目前仅有的两种FDA批准的用于人类狂犬病病毒暴露前和暴露后预防的疫苗。这两种疫苗都用β丙内酯灭活，并配制成1 ml肌肉注射(IM)给药。狂犬病疫苗引发主动免疫反应，包括产生病毒中和抗体。主动抗体反应大约需要7-10天才能形成，此后，可检测到的狂犬病病毒中和抗体通常会持续数年。

为了在主动免疫发展之前提供被动免疫，作为PEP的一部分接受狂犬病疫苗接种系列的患者也应接受一剂HRIG。HRIG是从已经用狂犬病疫苗免疫并且已经产生高滴度狂犬病抗体的人供体的血浆或血清中干燥的球蛋白溶液。HRIG提供持续长达21天的快速被动免疫。HyperRAB、Imogam和KEDRABTM是目前美国FDA批准的HRIG产品。

观察研究表明，如下所述，当迅速和适当地施用PEP时，使用PEP在预防人类狂犬病方面普遍有效。最近的一份报告估计，全世界每年大约有55，000名患者死于狂犬病，其中大多数患者没有接受任何PEP。那些接受PEP治疗但仍有死亡率的患者接受的PEP方案与目前的ACIP推荐方案有很大不同。一项对接受PEP治疗但死亡的患者的审查确定了与PEP治疗相关的最常见错误类型。这些问题包括:根本没有使用狂犬病免疫球蛋白，狂犬病免疫球蛋白仅通过肌肉注射而没有注射到伤口中，或者没有对所有咬伤伤口进行注射，以及患者接受的伤口护理不充分。本文还确定了可能导致PEP失败的两个病毒特异性因素。这些包括:病毒载量异常大的患者接受低效疫苗或狂犬病人免疫球蛋白，病毒是一种非典型毒株，未被狂犬病免疫球蛋白或疫苗产生的天然抗体中和。

当遵循PEP指南推荐的疫苗接种计划时，狂犬病是可以预防的，如下节所述。

方案

PEP应该从立即用肥皂和水彻底清洗所有伤口开始。如有可能，应使用杀病毒剂(如聚维酮碘溶液)冲洗伤口。这种基本方法可使病毒体表面糖蛋白变性，并使狂犬病病毒失活。在进行简单清洗时，患狂犬病的风险降低了30%。

未接种疫苗的患者

对于暴露后出现在急诊室的未接种疫苗的患者，应尽快接种4剂疫苗方案的第一剂。第一次给药的日期被认为是该系列的第0天。后续剂量应在第一次接种后的第3、7和14天进行。成人和较大儿童应通过三角肌肌内注射途径接种疫苗。对于婴儿和更小的儿童，大腿的前外侧也是一个合适的注射部位，这取决于他们的体型和体重。但是，应避免在臀部区域注射，因为有报道称在该区域注射疫苗可能会导致疫苗失效。据推测，臀部区域的皮下脂肪可能会干扰免疫反应。

HRIG 20 IU/kg剂量应在第0天与第一剂疫苗一起注射一次。剂量超过20 IU/kg可能导致部分免疫抑制。如果解剖学上可行，全剂量的HRIG应该渗透到任何伤口周围和内部。重要的是避免间隔综合征，如果将大量的HRIG注射到有限组织的小区域，可能会发生间隔综合征。将尽可能多的剂量渗透到任何可检测到的咬伤伤口及其周围。向上臂三角肌区域或大腿前外侧肌内注射任何剩余的量。在远离狂犬疫苗注射点的位置(即不同的肢体)注射剩余剂量。当叮咬部位未知或无法检测时，或者如果在叮咬部位(嘴唇、手指、膝盖等)难以渗透时。)，在远离狂犬病疫苗接种部位的部位通过肌内途径施用全部剂量。当HRIG没有渗透到咬伤周围时，有PEP失败的案例报告。如果咬伤周围有任何渗透的可能，应在不增加筋膜室综合征风险的情况下进行。

注意，HRIG不能与第一剂疫苗在同一注射器中注射。避免在臀部区域给药，因为在那里吸收率是不可预测的，并且存在损伤坐骨神经的风险。如果在第0天开始接种疫苗时没有给药HRIG，则可以给药至PEP系列的第7天，包括第7天。

之前接种过疫苗的患者

以前接种过疫苗的患者是那些接受过ACIP推荐的暴露前或暴露后预防方案之一(使用细胞培养疫苗)或接受过另一种疫苗方案(或除细胞培养疫苗之外的疫苗)的患者，这些疫苗方案记录了足够的狂犬病毒中和抗体反应。值得注意的是，在启动PEP之前，没有必要检测滴度。这些患者应接受两剂细胞培养疫苗，第一剂立即注射，第二剂3天后注射。不应将HRIG用于之前接种过疫苗的患者，以避免可能抑制预期的既往反应。

特殊人群

怀孕

虽然尚未进行动物繁殖研究，并且有限的数据表明胎儿异常是否可能与狂犬病疫苗接种有关，但怀孕并不是一个危险因素暴露后预防狂犬病的禁忌症。对于未怀孕的个体，狂犬病疫苗和HRIG应按照相同的时间表给药。

免疫力改变

在美国许可的所有狂犬病疫苗都是灭活的细胞培养疫苗，可以安全地用于免疫能力改变的人。与所有免疫接种一样，皮质类固醇、免疫抑制药物、抗疟药和免疫抑制疾病会干扰狂犬病疫苗接种后主动免疫的发展。对于因疾病或药物治疗而免疫抑制的患者，应使用5剂疫苗方案(第0、3、7、14和28天各1剂疫苗)接种狂犬病PEP，并在第0天接种HRIG，如上所述，同时理解免疫反应可能仍不充分。当对免疫能力改变的人进行狂犬病暴露前或暴露后预防时， 应通过快速荧光病灶抑制试验(RFFIT)对一份或多份血清样本进行狂犬病毒中和抗体检测，以确保在完成系列试验后产生可接受的抗体反应。当获得滴度时，预防后1-2周(最后一剂疫苗后)收集的血清样本应至少以1:5的血清稀释度完全中和攻击病毒。 如果患者在暴露前或暴露后预防系列的最后一次给药后没有可接受的抗体反应，则应咨询其医生和适当的公共卫生官员对患者进行管理。

艾滋病病毒

人类免疫缺陷病毒(HIV)患者也应接受5剂PEP方案(第0、3、7、14和28天1剂疫苗)，在第0天使用HRIG，如上所述。在HIV感染患者中，疫苗免疫原性可能会降低，特别是在CD4计数低(CD4 <200个细胞/mm³)、HIV病毒载量高和缺乏抗逆转录病毒治疗(ART)的患者中。由于反应因CD4计数和ART治疗而异，因此应采用上述类似方法检测一份或多份血清样本中的狂犬病毒中和抗体。

管理不良事件

狂犬病疫苗最常报告的不良事件是局部反应，如注射部位疼痛、发红、肿胀、硬结，HDCV疫苗的发生率为60-89.5%，PCEC疫苗的发生率为11-57%。大多数局部反应是轻微的，几天内会自行消退。在这些情况下，可以考虑使用止痛剂和退烧药。这些疫苗可能会出现全身速发型过敏反应，尽管这种情况很少见。在这两种类型的狂犬病疫苗中，没有因注射狂犬病疫苗而死亡的报告。

不应因疫苗的局部或轻度全身不良事件而中断或中止狂犬病疫苗接种。此类反应可通过预先使用抗炎剂、抗组胺剂和退热剂成功控制。最近的一份病例报告记录了一名10岁儿童在接种第二剂PEP方案后30分钟内出现腹部绞痛以及眼睛和嘴唇肿胀的全身反应。最初的症状用抗组胺药治疗并成功解决。由于持续的腹部不适，该方案的第三剂被跳过。在第四次给药前，患者接受了苯海拉明预处理，并保持密切观察监控了两个小时。除了因苯海拉明引起的嗜睡外，未报告其他不良反应。

接种狂犬病疫苗后发生的所有具有临床意义的不良事件都应报告给疫苗不良事件报告系统(VAERS)。即使与狂犬病疫苗接种的因果关系不确定，也应该这样做。VAERS报告表格和信息可从以下网址获得http://www.vaers.hhs.gov或通过电话(800-822-7967)联系。服用HRIG后出现的具有临床意义的不良事件应报告给食品药品监督管理局的MedWatch。报告可以电子方式提交至http://www.fda.gov/MedWatch.7

HRIG最常见的不良事件是头痛，发生率为8- 15%。其他常见的不良事件包括局部反应，如注射部位出现的压痛、疼痛、酸痛或肌肉僵硬，并可能在注射后持续数小时。所有这些副作用都可以对症治疗。对在一家泰国机构接受HRIG治疗的8737名患者的回顾性调查显示，只有15人(0.183 %)报告了短暂的轻度不良事件。

成本影响

完成狂犬疫苗系列可能需要几千美元，加上HRIG，总成本可达数万美元。当与给药的紧迫性和患者支付能力的可变性相结合时，对于需要狂犬病PEP的患者以及给药的卫生保健机构来说，成本可能是一个严重的问题。因此，提供商对成本考虑和潜在解决方案有一个基本的了解是很重要的。对于没有医疗保险的患者，大多数HRIG和狂犬病疫苗产品都有患者援助计划(表3)。

如果医疗机构有库存，符合患者援助计划资格的患者应该得到这些产品。

表3.狂犬病疫苗和HRIG的患者援助计划

狂犬病疫苗

HRIG

Gibbons K, Dvoracek K. Rabies Post-Exposure Prophylaxis, What the U.S. Emergency Medicine Provider Needs to Know. Acad Emerg Med. 2023 May 27. doi: 10.1111/acem.14755. Epub ahead of print. PMID: 37245074.