人乳头瘤病毒疫苗接种

生殖器人乳头瘤病毒感染是美国最常见的性传播感染。感染发生在上皮组织，传播一般是通过性接触的方式。大多数人乳头瘤病毒感染没有被注意到；超过90%的新感染病例在1至2年内被清除或检测不到。一些人乳头瘤病毒型的持续感染可在数年内发展为宫颈癌以及其他肛门生殖器癌症，包括阴道、外阴、阴茎和肛门的癌症，以及口咽癌。宫颈人乳头瘤病毒感染的自然史已被很好地描述(图1)。第一次人乳头瘤病毒感染通常发生在开始性接触的年龄，随后根据患者在宫颈癌筛查中的年龄检测出宫颈癌前期病变。宫颈癌通常在感染几十年后被诊断出来。

图1.人乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒)感染和发展为宫颈癌的自然史。

图中显示的是宫颈以及感染、癌前病变和癌症引起的宫颈组织学变化。人乳头瘤病毒感染最常通过性接触发生，流行高峰在初次性接触的年龄。人乳头瘤病毒感染基底上皮细胞，最常见于宫颈内-宫颈外口交界处，上皮细胞破裂可进入此处。大多数人乳头瘤病毒感染在1至2年内消失或变得不可检测，但一小部分持续存在，并在数月至数年内发展为癌前病变。大多数癌前病变消退，但一小部分持续性病变发展为浸润性癌，最常见的是超过十年的时间。癌前病变和癌症之间的延迟使得筛查能够有效地检测早期病变。通过筛查手段发现的癌前病变的治疗可以预防浸润性癌。人乳头瘤病毒疫苗预防感染，因此也预防癌前病变和癌症。

1.临床要点

1.1人乳头瘤病毒疫苗接种

人乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒)是一种常见的性传播病毒。大多数人乳头瘤病毒感染在1至2年内消失或变得不可检测，但持续感染可导致宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌或口咽癌。

在致癌的人乳头瘤病毒类型中，HPV16是最有可能发展成癌症的类型，并且在女性和男性中引起大多数人乳头瘤病毒引起的癌症。

人乳头瘤病毒疫苗的目标是导致大多数人乳头瘤病毒癌症的人乳头瘤病毒类型。在临床试验中，疫苗对预防HPV疫苗型可归因的癌前病变具有很高的功效。接种疫苗后的保护是持久的。

在美国，建议在11或12岁时进行常规人乳头瘤病毒疫苗接种；9岁可以开始接种疫苗。建议26岁以前未接种疫苗的人接种疫苗。建议27至45岁的一些人共享关于疫苗接种的临床决策。

根据既定指南，无论人乳头瘤病毒疫苗接种史如何，都建议进行宫颈癌筛查。

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已经鉴定了超过200种不同的人乳头瘤病毒类型，包括大约40种感染粘膜上皮的类型。12种类型被定义为致癌(或高风险)，8至12种类型被定义为可能致癌。HPV16型发展为癌症的风险最高。几乎所有的宫颈癌都是由人乳头瘤病毒引起的。在世界范围内，HPV16和HPV18导致了约70%的宫颈癌和更大比例的其他人乳头瘤病毒可归因的癌症(即，那些可能由人乳头瘤病毒引起的癌症)。未被归类为致癌的HPV6和HPV11引起几乎所有的肛门生殖器疣和复发性呼吸道乳头状瘤病。

表1。2015-2019年美国与人乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒)感染相关并归因于该病毒感染的癌症。*

在美国，估计有4200万人感染了致病的生殖器人乳头瘤病毒型，每年大约有1300万人被新感染。来自美国癌症登记处的数据用于确定人乳头瘤病毒相关癌症的年度数量，这些癌症被定义为肛门生殖器和口咽部位的原发性上皮癌。对人乳头瘤病毒癌症的估计来自对癌症组织中病毒的检测和分型研究。在2015-2019年期间，美国每年估计发生37，300例新的人乳头瘤病毒癌症病例(表1)。

在美国，最常见的可归因于人乳头瘤病毒的癌症是宫颈癌(每年约11，100例)和口咽癌(每年约14，800例，其中大多数发生在男性中)。在过去的几十年中，由于在筛查和随访期间早期发现和治疗癌前病变，宫颈癌的发病率在美国一直在下降，而口咽癌的发病率一直在上升。在美国，不同癌症的人乳头瘤病毒相关癌症存在民族和种族差异。例如，宫颈癌的发病率在黑人和西班牙裔女性中最高，而口咽癌的发病率在白人男性中最高。

在世界范围内，每年估计有690，000种癌症可归因于人乳头瘤病毒，其中宫颈癌是最常见的。大多数宫颈癌病例和相关死亡发生在低收入和中等收入国家，在这些国家，宫颈癌筛查并不普遍。高效的预防性人乳头瘤病毒疫苗可以预防人乳头瘤病毒感染，并减少人乳头瘤病毒带来的疾病负担。

2.策略和证据

2.1临床表现

人乳头瘤病毒感染通常是无症状的。无症状的人乳头瘤病毒病毒感染没有治疗方法；治疗是针对人乳头瘤病毒相关的条件。肛门生殖器疣，表现为扁平、丘疹或菜花状生长，通常在临床检查的基础上进行诊断。复发性呼吸道乳头状瘤病是一种罕见的疾病，通常表现为声音嘶哑和喘鸣，需要转介给耳鼻喉科医生。大多数生殖器人乳头瘤病毒感染是在人乳头瘤病毒检测的基础上诊断的，作为宫颈癌筛查的一部分。一些专业组织提供了关于通过细胞学检测、人乳头瘤病毒检测或这些检测的组合进行宫颈癌筛查的指南。筛选方法的详细讨论超出了本文的范围。人们一致认为，筛查不应在21岁之前开始；一些团体建议将筛查推迟到25岁。

由于宫颈癌前病变和癌症的发生率以及宫颈癌前病变治疗的可获得性，目前仅推荐对宫颈癌进行通过细胞学或人乳头瘤病毒试验进行的人乳头瘤病毒相关癌症的常规筛查。最近一项治疗肛门高度鳞状上皮内病变的试验可能会导致某些人群的肛门癌筛查发生变化。

3.疫苗和疫苗效力

人乳头瘤病毒疫苗基于病毒样颗粒，其由人乳头瘤病毒L1主要衣壳蛋白的五聚体自发自组装而成。最先获得许可的两种疫苗是四价疫苗(Gardasil [Merck]，2006年获得许可)，由HPV16、HPV18、HPV6和HPV11病毒样颗粒组成，以及二价疫苗(Cervarix[GlaxoSmithKline Biologicals]，2009年获得许可)，由HPV16和HPV18病毒样颗粒组成。四价疫苗的制造商后来开发了一种9价疫苗(Gardasil 9，2014年获得许可)，其中包含五种额外致癌类型的病毒样颗粒:HPV31，HPV33，HPV45，HPV52和HPV58。通过9价疫苗预防的人乳头瘤病毒型约占全球90%的人乳头瘤病毒癌。2其他人乳头瘤病毒疫苗已经开发出来，但没有在美国获得许可。

涉及女性青少年和15至26岁女性的国际随机对照试验表明，由于疫苗靶向符合方案人群中的人乳头瘤病毒型，疫苗对预防宫颈癌前病变(宫颈上皮内瘤样病变≥2级或原位腺癌)的有效性至少为96%——这些女性在接种疫苗时没有证据表明感染或暴露于给定的人乳头瘤病毒型，并接受了所有三种疫苗剂量。对四价疫苗的试验表明，预防肛门生殖器疣的效率为100%。几乎所有疫苗接种者体内都产生了人乳头瘤病毒型特异性抗体，且滴度明显高于自然感染后。涉及9至15岁儿童和青少年的免疫原性研究显示，疫苗接种后的抗体滴度不低于且高于功效试验中的女性；这些发现导致了人乳头瘤病毒疫苗在年轻人群中使用的许可。

HPV疫苗的有效性试验也在男性中进行，包括一项用于预防外生殖器病变的四价HPV疫苗的随机对照试验，一项评估肛门癌前病变预防的子研究，以及几项评估四价和九价人乳头瘤病毒疫苗诱导的免疫原性的试验。在对男性进行的四价HPV疫苗试验中，在符合方案的人群中，疫苗预防疫苗类型相关病变的有效性为90.4%。

一项在女性青少年和16至26岁女性中比较9价疫苗和4价疫苗的随机试验表明，9价人乳头瘤病毒疫苗接种导致抗HPV6、HPV11、HPV16和HPV18的抗体水平不劣于9价疫苗，对9价疫苗中另外5种类型的有效率为96.7%。食品药品监督管理局(FDA)在2018年批准9价疫苗用于45岁以下的人群，是基于四价疫苗在24至45岁女性中的疗效试验，该试验显示，在预防持续感染、宫颈上皮内瘤样病变或外生殖器病变的综合终点方面，四价疫苗在符合方案的人群中的疗效为84.7%，在意向性治疗人群中的疗效为41.6%，以及来自几项试验的免疫原性数据。意向性治疗人群中较低的疗效(在所有涉及有性经历的人的HPV疫苗试验中观察到的结果)归因于以前暴露于一种或多种HPV疫苗类型。没有来自临床试验的证据表明，接种疫苗可以防止先前存在的感染发展为疾病，或者可以促进在接种疫苗时已经存在的感染或疾病的清除。

研究表明，疫苗接种后具有持久的保护作用。在随访妇女5年的四价HPV疫苗试验中，没有发现保护作用减弱。在北欧国家的2121名在协议前试验中接种疫苗的妇女中，通过至少12年的随访，没有出现HPV16或HPV18引起的宫颈癌前病变病例。据报道，9价疫苗接种后对女性也有长期保护作用。在男性中，四价人乳头瘤病毒疫苗接种在一项长达10年随访的试验中提供了长期保护。接种疫苗比自然感染产生更高的抗体滴度。接种疫苗后抗体滴度开始下降，但大约2年后趋于稳定。尚未确定最低保护性抗体滴度。

人乳头瘤病毒疫苗最初被许可为三剂系列；然而，HPV疫苗的长期高效激发了使用更少剂量的兴趣。随后的数据支持在9至14岁的儿童和青少年中使用两剂系列。例如，在一项9价HPV疫苗的试验中，9-14岁的女孩和男孩在接受两剂疫苗(间隔6或12个月)后的几何平均抗体滴度不劣于且显著高于16-26岁的女性青少年和女性在接受三剂疫苗(第二剂和第三剂分别在第一剂后2个月和6个月给予)后的抗体滴度；超过98%的两剂受试者血清转化为所有9种人乳头瘤病毒型。

关于单剂量疫苗接种的数据首先来自对三剂量疫苗试验的事后分析，在这些试验中，并非所有妇女都完成了一系列疫苗接种。接受一剂疫苗的女性比接受多剂疫苗的女性抗体滴度更低，但针对疫苗靶向的人乳头瘤病毒类型的抗体和保护作用持续了10年或更长时间的随访。最近的两项随机对照试验包括一个单剂量组。一项试验显示，一剂二价或九价疫苗后的血清转换率不低于二或三剂疫苗后观察到的结果。在另一项试验中，通过18个月的随访，单剂量9价疫苗和单剂量二价疫苗预防持续HPV16和HPV18感染的有效性均为97.5%。

4.疫苗安全

来自许可前疫苗试验和超过15年的许可后监测的关于人乳头瘤病毒疫苗的安全性数据提供了大量令人放心的安全性证据。到2021年，美国已经分发了超过1 . 35亿剂HPV疫苗。早期安全性监测数据显示，人乳头瘤病毒疫苗接种后可能出现晕厥发作，青少年接种其他疫苗后也可能出现晕厥发作；建议青少年在接种疫苗时坐好，并在免疫后接受观察。美国疫苗安全监测系统以及特别评估除了罕见的过敏反应外，其他国家的许可后研究没有证实任何其他安全信号。对一般安全性、死亡、自身免疫性疾病和神经系统疾病的大规模人群评估显示没有安全性问题。

5.美国的人乳头瘤病毒疫苗接种计划

表2.美国人乳头瘤病毒疫苗接种建议。*

自2006年以来，建议11岁或12岁的女孩定期接种人乳头瘤病毒疫苗；9岁可以开始接种疫苗。2011年，男孩被纳入疫苗接种计划。对于以前未接种疫苗的人，也建议在26岁之前接种疫苗(补种疫苗)。理想情况下，疫苗接种应在性活动开始前进行。2019年，在FDA扩大9价疫苗的年龄指征后，建议27至45岁的人进行共享临床决策(表2)。虽然三种人乳头瘤病毒疫苗在美国获得许可，但2015年使用的几乎所有疫苗都是四价HPV疫苗。自2016年底以来，美国只有9价HPV疫苗上市。

图2.根据2007-2021年全国免疫调查-青少年，根据性别和调查年份，13-17岁青少年中HPV疫苗的估计覆盖率。

数据来自全国免疫调查——青少年。免疫实践咨询委员会(ACIP)在2016年末修订了推荐的人乳头瘤病毒疫苗接种时间表。对于在15岁生日前开始该系列的免疫活性青少年，该方案从三剂系列改为两剂系列，在接受第一剂和第二剂之间留有适当的间隔。仍然建议15岁或以上开始该系列的青少年注射三剂。由于时间表的变化，该数字包括了2006-2015年期间接受至少三剂HPV疫苗的估计数以及2016-2021年期间人乳头瘤病毒疫苗接种的最新情况。2006年和2011年，ACIP分别对女性青少年和男性青少年提出了常规人乳头瘤病毒疫苗接种的建议；人乳头瘤病毒疫苗接种的最新状态被定义为至少接种了三剂疫苗，并且当在15岁之前接种第一剂HPV疫苗且第一剂和第二剂之间间隔至少5个月时，还被定义为接种了两剂疫苗。

人乳头瘤病毒疫苗接种覆盖率逐渐增加，但仍低于推荐给青少年的其他疫苗的约90%的覆盖率。全国免疫调查对13至17岁青少年的免疫覆盖率进行监测。到2021年，共有79%的女孩和75%的男孩接种过至少一剂HPV疫苗；最新疫苗接种率分别为64%和60%(图2)。因为卫生保健提供者的建议是疫苗接种的最强预测因素，所以提高覆盖率的努力集中在为卫生保健提供者提供教育、工具和交流信息上。最佳做法包括将人乳头瘤病毒疫苗接种作为癌症预防的重点；通过邮件、电话或短信发送提醒；并在同一次访问中讨论和推荐所有批准的青少年疫苗。有证据表明，在冠状病毒疾病2019年疫情期间，人乳头瘤病毒疫苗接种以及其他常规推荐的疫苗接种已经减少。卫生保健提供者和公共卫生官员之间需要协调努力，为早期错过疫苗接种的人提供补充疫苗，并解决疫苗犹豫不决的问题。

6.疫苗接种对感染和疾病的影响

图3.根据2003-2018年国家健康和营养检查调查，按年龄组和调查期间，女孩和妇女中四价疫苗型感染的患病率。改编自Markowitz等人，奥利弗等人，以及罗森布鲁姆等人。四价疫苗-人乳头瘤病毒型感染包括HPV6、HPV11、HPV16和HPV18型。与前疫苗时代相比，14至19岁和20至24岁人群的流行率下降是2015-2018年调查期间的情况，并且是基于调整后的流行率。���棒线表示95%的置信区间。

引入人乳头瘤病毒疫苗接种计划后，人乳头瘤病毒癌症发病率的下降需要几年或几十年才能实现。然而，在疫苗引入后很快观察到其他结果的急剧下降。在美国疫苗接种项目的前4年中，尽管青春期女孩的覆盖率不高，但14至19岁的女孩和妇女中HPV疫苗型生殖器感染的患病率下降了56%。该项目实施12年后，HPV疫苗型感染的患病率在14至19岁的青少年中下降了88%，在20至24岁的人群中下降了81%图3)。在未接种疫苗的人群中观察到的HPV疫苗型感染发病率的下降表明了疫苗接种计划的群体效应。肛门生殖器疣的发病率和复发性呼吸道乳头状瘤病的发病率也有所下降。

宫颈癌前病变很难监测，因为检测依赖于筛查，近年来筛查建议已经发生了变化。然而，在2008年至2009年期间和2015年至2016年期间，在接受筛查的20至24岁女性中，HPV16和HPV18引起的宫颈癌前病变的检出率下降了77%。其他实施人乳头瘤病毒疫苗接种计划的国家也观察到人乳头瘤病毒感染、肛门生殖器疣和宫颈癌前病变的发病率下降。许可后监测显示对癌前终点有效，类似于疫苗试验中使用的终点。最近，在几个欧洲国家进行的基于人群的研究显示了HPV疫苗对宫颈癌的高效性。

7.不确定的领域

已经在免疫受损的人中研究了人乳头瘤病毒疫苗接种诱导的免疫原性；然而，关于疗效的数据是有限的。一些研究表明，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者接种疫苗后的滴度低于未感染HIV者。一项涉及16至26岁男男性行为者和艾滋病毒感染者的研究显示，在没有证据表明以前暴露于HPV疫苗类型的参与者中，疫苗对肛门鳞状上皮内病变具有高效力。对于在青春期接种疫苗后感染艾滋病毒的人，疫苗诱导免疫的持续时间仍然存在问题。

人们提出了关于疫苗接种(所谓的类型替换)未针对的人乳头瘤病毒类型可能导致疾病流行率增加的问题。然而，迄今进行的调查并未显示出任何一致的关切。

支持单剂量人乳头瘤病毒疫苗接种的证据导致对2022年世界卫生组织建议的修改，以包括在一些年龄组进行单剂量疫苗接种的选项。进一步的研究正在进行中，包括比较一剂和两剂的随机试验；预计未来几年还会有更多的数据。越来越多的国家建议接种单剂疫苗。

一些研究表明，在手术治疗期间接受人乳头瘤病毒疫苗接种的人复发宫颈发育不良的风险较低。需要高质量的随机试验来指导临床。

口咽癌现在是美国最常见的可归因于人乳头瘤病毒的癌症；大多数病例是由HPV16引起的。尽管没有来自临床试验的数据显示人乳头瘤病毒疫苗可以预防这些癌症，但在2020年，9价HPV疫苗获得了FDA的指示，用于预防人乳头瘤病毒引起的口咽和其他头颈癌，并规定进行一项严格控制的试验，以评估疫苗靶向的人乳头瘤病毒类型对持续口腔感染的预防作用。审判还在进行中。

指导方针

疾病预防控制中心免疫实践咨询委员会(ACIP)目前建议所有11或12岁的儿童进行常规疫苗接种；疫苗接种可从9岁开始(表2).22ACIP还建议对以前未接种疫苗的人进行26岁以下的疫苗接种(补充疫苗接种),并对27至45岁的人进行疫苗接种的共同临床决策。表2显示了根据开始接种疫苗时的年龄当前推荐的剂量数。无论是否有已知的人乳头瘤病毒感染、人乳头瘤病毒相关的癌前病变或异常宫颈细胞学检查结果或肛门生殖器疣，都建议接种疫苗。本文中的建议与ACIP建议一致。

8.结论和建议

简介中描述的患者提出了关于人乳头瘤病毒疫苗在补种疫苗年龄范围内的临床问题。理想情况下，人乳头瘤病毒疫苗应在9至12岁的儿童中接种；然而，鉴于该患者年龄为24岁，她属于建议接种疫苗的年龄组。因为她在15岁生日后开始接种疫苗，目前推荐三剂。性活跃后接种疫苗的人可能已经接触了一种或多种人乳头瘤病毒病毒。虽然人乳头瘤病毒疫苗接种不会预防或影响任何现有感染的进展或清除，但它将保护免受9价疫苗靶向的其他人乳头瘤病毒类型的感染。接种疫苗前不需要进行宫颈癌筛查。然而，患者应根据其年龄组的既定指南进行宫颈癌和性传播感染筛查。无论患者是否有人乳头瘤病毒疫苗接种史，都建议定期进行宫颈癌筛查。

Markowitz LE, Unger ER. Human Papillomavirus Vaccination. N Engl J Med. 2023 May 11;388(19):1790-1798. doi: 10.1056/NEJMcp2108502. PMID: 37163625.