尼日利亚阿布贾自报被犬咬伤的受害者中与人类狂犬病死亡概率相关的可变因素建模

Philip P. Mshelbwala

摘要

狂犬病每年导致数万人死亡，数千万人暴露于狂犬病。由犬传播的人类狂犬病的目标是到2030年消除。然而，低质量的数据阻碍了有效预防和控制的宣传和资源分配。我们使用了一种新的贝叶斯方法，结合了领域专业知识和现实的不确定性，来指导缺失数据的多重插补，了解尼日利亚阿布贾自报被犬咬伤的受害者中与人狂犬病死亡相关的因素。20多年来，我们观察到联邦首都地区阿布贾的19家主要医院的低报告率。与自由活动的犬相比，被犬咬伤后狂犬病死亡的概率预计会降低。同样，与未接种疫苗的犬相比，在被接种疫苗的犬咬伤的受害者中，人类狂犬病死亡的概率预计会降低。与未接种疫苗的人相比，被咬伤的人接种人狂犬病疫苗后，人狂犬病死亡风险的几率预计会降低。我们的分析显示了如何客观透明地处理缺失的狂犬病数据，这对于使用真实世界的数据进行推断是有价值的。我们的建模方法将有助于尼日利亚和面临类似挑战的中低收入国家的未来应用研究。这项研究中注意到的低报告率强调了改善尼日利亚狂犬病监测的必要性，以了解疾病负担，从而有效预防和控制。

导言

犬介导的狂犬病是一种典型的人兽共患病，用于由狂犬病病毒(RABV)和其他狂犬病病毒引起的感染的跨学科同一健康研究。在非洲，每年估计有超过20，000人死于狂犬病，其中超过95%的死亡率归因于犬咬伤。由于不安全的养犬习惯、难以获得医疗保健以及健康教育水平低下，儿童、弱势群体和居住在农村地区的人受到的影响更大。人类狂犬病可以通过传播途径的适当知识、避免病毒暴露或在被犬咬伤后获得适当的狂犬病暴露后预防(PEP)来预防，包括彻底了解驱动RABV传播的可变因素。然而，由于缺乏高质量的数据来量化疾病负担，以支持有针对性的预防和控制努力，实现全球“30年前零病例”(ZBT)目标，狂犬病仍被忽视。

由于其总是致命的结果，实现犬介导的狂犬病消除需要通过流行病学分析的同一健康方法和对RABV传播驱动因素的理解来持续降低人类死亡率。以前的研究使用犬咬伤事件的数据来估计人类狂犬病死亡人数。此类数据可用于识别与RABV延续相关的局部相关可修改因素，以打破传播循环并避免此类死亡。

几项研究描述了尼日利亚人和兽医被犬咬伤的情况。为了实现目前的ZBT目标，有效的狂犬病预防需要关于狂犬病死亡风险如何与当地可改变因素相关的信息。然而，在尼日利亚没有研究模拟犬咬相关死亡的风险。在大多数尼日利亚医疗机构中，PEP并不容易获得或免费。一些被犬咬伤的受害者死于狂犬病，原因是无力支付PEP费用，以及距离医院很远，无法获得这种医疗服务。

阿布贾是尼日利亚的首都，位于尼日利亚联邦首都直辖区(FCT)的中部，下设六个区议会，即阿巴吉、布瓦里、瓜瓜拉达、库杰、夸里和阿布贾市(AMAC)。根据2006年的人口普查，FCT是尼日利亚人口第18大城市。根据联合国的数据，FCT在2000年至2010年间是世界上发展最快的城市，增长率为139.7%(https://worldpopulationreview . com/world-cities/Abuja-population)。

FCT经历了多次狂犬病爆发，并伴有相关的人类死亡。之前在FCT进行的研究表明，犬咬伤增加，半城市地区的犬疫苗接种率较低(即38%)，而推荐的接种率为70%，自由放养的犬很多，在屠宰供人食用的犬中存在RABV。整个FCT的犬的数量数据还不清楚，但是在瓜瓜拉达进行的一项研究估计有103，758只犬。鉴于FCT的RABV传播风险高，有必要利用诊所和医院提供的证据，了解与人类死亡概率相关的因素。FCT有几个功能性的卫生设施，与其他州相比，这里对犬咬伤病例的记录管理得更好。因此，假设数据质量处于较高的标准。然而，在国家ZBT努力的背景下，低质量的数据已被证明阻碍了有效预防和控制狂犬病的宣传和资源分配。

最近的一项研究表明，即使有很大比例的缺失数据(高达90%)，只要模型说明正确，多重插补也可以提供一个效率更高的无偏估计值。我们报告了我们如何在尼日利亚克服信息缺失的挑战，使用一个概率统计模型，该模型结合了领域专业知识和现实不确定性，以模拟可修改协变量对人类狂犬病死亡预测概率的加性影响。我们感兴趣的人群是被犬咬伤后寻求医疗保健的人。我们的目的是开发一种基于模型的方法，利用19家主要医疗机构的数据，了解这一特定人群中人类狂犬病死亡的风险。

讨论

我们的研究使用了极其稀少的监测数据来模拟与尼日利亚被犬咬伤后人类狂犬病死亡概率相关的因素，这是至关重要的，特别是在与ZBT目标一致的风险评估中。缺乏关于人类狂犬病的高质量数据来量化狂犬病的负担，阻碍了对地方预防和控制努力的宣传和资源分配。通过应用一种考虑数据稀缺和狂犬病预测因子之间的相互依赖性的流行病学模型结构，我们确定了与FCT人被犬咬伤后狂犬病死亡概率相关的可变风险因素。虽然这项研究的发现可能不能推广到在FCT没有寻求治疗的个体，但我们可以对一些狂犬病受害者死亡的原因有所了解。这是对该领域的宝贵贡献，特别是倡导尼日利亚(以及狂犬病流行的其他地方)地方当局投资狂犬病预防和控制。由于在这种地方病环境中可预见的狂犬病漏报，这项研究的发现可以激励未来对没有向诊所报告的个体进行风险调查，以概述最佳预防和控制策略。

我们的数据表明，至少有49名受害者死亡，表现出符合狂犬病的临床症状。虽然缺乏明确的诊断，但在很少可能做出明确诊断的情况下，临床症状和狂犬病暴露史提供了合理的推定诊断。狂犬病影响到无法获得医疗保健的农村地区的穷人，他们通常负担不起PEP，远离医疗机构，或者不知道需要PEP，并且通常使用非正统的治疗方法。我们检测到的病例在尼日利亚(以及其他健康状况差异类似的地方)死于狂犬病的实际人数中只占极少数。因此，有必要开展更多关于狂犬病的教育和社区参与，包括实施综合咬伤病例管理战略，以防止此类死亡，并更彻底地了解实际负担。此外，加强死前实验室检测将导致对疑似脑炎病例的确诊。

在20年的时间里，FCT 19个医院中只有1155名被犬咬伤的受害者接受了医疗护理并获得了随访信息，其中4.2%(n = 49/1155)死于狂犬病。这一发现强调了严重的漏报，与Kwara州的社区调查一致，该调查观察到只有27%的犬咬伤受害者在被犬咬伤后寻求护理。在其他地方，以前的狂犬病调查表明，模型估计和实际报告的死亡率数据之间存在巨大的脱节。报案率低的原因包括受害者经常死在家中，误诊为脑型疟疾或其他脑炎，利用非正统的治疗方法，难以从狂犬病患者身上获取样本，缺乏常规检测能力。投资于应用同一健康战略的强化监测对于克服这一挑战至关重要。此外，机构群体参与增加报告至关重要。例如，以前在尼日利亚进行的一项研究显示了社区参与在社区一级疾病预防和控制中的贡献。让传统领导人参与急性弛缓性麻痹(AFP)脊髓灰质炎监测，为尼日利亚消除脊髓灰质炎带来了良好的成果。纳入这些传统治疗师可能是有价值的，他们是在农村环境中被咬伤后的主要接触者。此外，加强死前实验室检测将有助于在失去随访之前对疑似脑炎病例做出确诊。还需要利用现有的社区结构，与包括宗教领袖在内的有关当局密切合作，提高地方一级的认识，以确保社区的认同和信任。

一些患者尽管表现出狂犬病的临床症状，但仍接受了PEP。考虑到PEP缺乏治疗效果，不推荐已经表现出狂犬病的个体使用。此外，这种干预是对昂贵的生物医学商品的浪费，是对医护人员进一步暴露RABV的威胁，也是对受害者家庭不切实际的希望。

我们的结果表明，与家养犬相比，流浪犬咬伤人后，人类狂犬病的预测概率增加。研究表明，流浪犬是RABV在流行国家延续的重要驱动因素。

流浪犬归个人或社区所有，但允许在没有监督的情况下漫游。流浪犬通常依赖人类提供食物，有时还需要庇护和繁殖。另一方面，野犬或流浪犬是无主的犬，不再依赖人类。有证据表明，野犬只占非洲流浪犬的一小部分。

由于不加选择的交配和人类活动(如露天垃圾处理)导致的高周转率有利于野犬的生存。由于与流浪犬混合的可能性很高，这变得更加复杂。显然，这一发现进一步增加了流浪犬对成功预防和控制狂犬病的挑战。

需要创新的策略来管理流浪犬。口服狂犬病疫苗(ORV)已成功用于控制野生动物狂犬病，如在欧洲，美洲，以色列和南韩。此外，ORV最近在纳米比亚进行了试点。实施ORV，并为自由活动的犬提供捕捉和庇护所，以此来补充这种方法，应该有助于在非洲背景下的管理工作。

此外，需要改变某些当地人类活动，例如通过改进废物管理系统来管理露天垃圾场。与执法人员合作，配合现有的地方法律框架(牵引带法律)和通过教育培养负责任的养犬意识，这些行动将对社区产生积极影响——减少犬咬伤事件，防止人类死亡。创建接种疫苗的收容所收养犬可能会创建一个可持续的系统来管理过剩的流浪犬。

被犬咬伤后的冲突解决可能归因于人类狂犬病死亡概率的预测下降。这种冲突解决方案通常涉及执法人员(即警察)和专业人员(即兽医和医生)的风险评估。这有助于风险评估和对被咬个体的PEP管理。如果违规的犬没有接种疫苗，犬主人通常承担PEP的全部费用，并且咬伤被认为是无端的。这突出了在狂犬病预防和控制中实施法律框架和风险评估的重要性。此外，家养犬更有可能接种疫苗。事实上，我们的结果表明，当受害者被接种疫苗的犬咬伤时，人类狂犬病死亡的概率估计会下降，这突出了犬疫苗接种在打破RABV传播循环以防止人类死亡方面的重要性。

与没有注射PEP相比，在个体接受狂犬病疫苗后，人类狂犬病死亡风险的几率预计会降低。这一发现与之前来自坦桑尼亚的一份报告相一致，在该国，未进行PEP的个体中，接触犬RABV后人类狂犬病死亡的几率较高，与PEP已知的高效一致。尼日利亚和加纳最近有四名被犬咬伤的受害者在未接受PEP治疗后死于狂犬病。这些病例突出表明，在非洲死于狂犬病的20，000多人中，由于寻求护理的成本、PEP的可用性差、对PEP的必要性缺乏了解以及犬疫苗接种率低，这些人是明显的少数。在调查结果出来之前，任何潜在的地方性犬类RABV暴露都应进行全面的同一健康风险评估，并立即进行伤口护理、狂犬病免疫球蛋白(RIG)浸润和疫苗接种。此外，PEP应在所有H.F .中免费提供。加强关于正确报告渠道的公共教育，并提供专用手机号码，供人们在犬类RABV暴露时拨打，并提供关于在提交给诊所之前用肥皂和水清洗咬伤伤口的即时急救治疗的信息，这对于帮助实现ZBT在未来几年的目标是必要的。

大量接受PEP的犬咬伤受害者接种了三剂以上的狂犬病疫苗(即> 75%)。在考虑更新的世卫组织建议时并且有证据表明，在第0天和第7天进行初次加强免疫接种后的第7-14天，病毒中和抗体被激发出来，如果生物制剂的供应有限，特别是如果结合及时的医疗护理和RIG对咬伤伤口的浸润，这种额外剂量(即> 3)可能并不重要。这一发现强调了对医生进行当前世卫组织建议教育的必要性，以减少浪费并最大限度地提高高危人群的利用率，例如使用剂量节省方案和皮内给药的价值。

观察到的弱剩余空间相关性表明，系数标准误差和效应大小不太可能因非独立性而产生偏差，并证明了我们的模型在拟合观察到的数据方面的充分性。在解释我们的发现时，我们的研究有一些必须考虑的限制。首先，关于人类狂犬病病例的数据是基于临床症状。由于文化和社会原因以及常规狂犬病测试的限制，确诊不太可能，因为常规狂犬病测试只能在国家兽医研究所进行。我们可能会漏掉那些使用传统疗法、去药店进行自我护理的人，以及那些可能在没有报告的情况下被立即埋葬的人。我们可能漏掉了潜伏期很长的受害者。此外，从暴露到寻求治疗的时间(即PEP)也不能作为一个风险因素。我们只用到高频的平均距离作为代理。我们没有测量勉强球蛋白的影响，根据世卫组织的建议，勉强球蛋白应该渗透到伤口和伤口周围，]因为勉强球蛋白非常昂贵，而且在尼日利亚(以及非洲大部分地区)可用性很低。我们也缺乏关于违规犬的命运的数据来帮助进行风险评估。最后，一些景观变量在这项研究涵盖的20年中是不可用的。在研究过程中，到医院的整体距离可能会发生变化。在分析中，我们只区分了家养和流浪的，因为几乎不可能定义一只犬是野生的还是流浪的。总体证据表明，只有一小部分非洲流浪犬是野生的。认识到这些局限性，可以使整个地区的未来研究更加完善，以满足ZBT的目标。我们的分析展示了贝叶斯方法的实际应用，以模拟稀疏的犬咬伤监测数据，并广泛应用于其他地方性狂犬病设置。

这项研究中注意到的低报告率强调了改善尼日利亚狂犬病监测的必要性，以了解有效预防和控制的负担。在农村环境中，传统治疗师是被咬伤后的主要接触者，吸收他们可能是有价值的。此外，加强死前实验室检测将有助于在失去随访之前对疑似脑炎病例做出确诊。

我们的分析显示了如何客观透明地处理缺失的狂犬病数据，这对于使用真实世界的数据进行推断是有价值的。我们的建模方法将有助于尼日利亚和面临类似挑战的中低收入国家的未来应用研究。进一步以社区为基础的调查有助于了解社区成员在被犬咬伤并随后发展为狂犬病后可能不向医院报告的风险。

我们的发现强调了及时和适当的人类PEP、犬类疫苗接种和负责任的犬主人在预防人类狂犬病死亡中的重要性。我们的发现强调了管理流浪犬和倡导负责任的养犬的创新策略的必要性。

Mshelbwala PP， J. Soares Magalhães R， Weese JS， Ahmed NO， Rupprecht CE， Clark NJ (2023) Modelling modifiable factors associated with the probability of human rabies deaths among self-reported victims of dog bites in Abuja， Nigeria. PLoS Negl Trop Dis 17(2): e0011147. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011147